Resumo
Medicamentos antidiabéticos que melhoram o controle glicêmico, bem como os desfechos cardiovasculares, serão o pilar do tratamento para diabetes tipo 2 daqui para frente.
Este artigo revisa os efeitos benéficos da tiazolidinediona pioglitazona de melhorar a hiperglicemia e melhorar os fatores de risco cardiovascular.
Embora as novas classes de medicamentos agonistas do receptor do cotransportador de sódio e do cotransportador de sódio e do peptídeo 1 semelhante ao glucagon tenham confirmado benefícios cardiovasculares, a pioglitazona também demonstrou reduzir os principais eventos cardiovasculares adversos, tanto em pessoas com diabetes tipo 2 quanto em indivíduos não diabéticos com resistência à insulina.
Os efeitos adversos associados à pioglitazona podem ser mitigados pelo seu uso em uma dose mais baixa e em combinação com agentes antidiabéticos de outras classes de medicamentos.
Apesar dos avanços nas estratégias de tratamento do diabetes, a mortalidade geral é duas vezes maior em pacientes com diabetes tipo 2 e a mortalidade cardiovascular é aproximadamente três a quatro vezes maior em comparação com indivíduos sem diabetes.
O controle glicêmico intensivo tem demonstrado melhorar consistentemente as complicações microvasculares.
No entanto, o efeito do controle glicêmico na doença macrovascular, particularmente na doença cardiovascular (DCV), não está claro.
Os possíveis resultados cardiovasculares adversos associados à tiazolidinediona rosiglitazona levaram a ensaios de segurança cardiovascular obrigatórios para aprovação de todos os novos medicamentos antidiabéticos.
Embora inicialmente tenham a intenção de demonstrar não inferioridade em relação ao placebo, esses ensaios de resultados cardiovasculares (CVOTs) de agentes em duas classes de medicamentos mais recentes - inibidores do cotransportador 2 da glicose de sódio (SGLT2) e agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) - de fato demonstrando superioridade ou melhora dos desfechos cardiovasculares em comparação com o tratamento padrão.
Devido à recente explosão de dados de CVOTs de inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor de GLP-1 e dados relativamente negativos associados a tiazolidinedionas, a pioglitazona foi relativamente esquecida, apesar de sua efeitos benéficos nos resultados cardiovasculares e durabilidade do controle glicêmico.
Por se tratar de um medicamento genérico disponível a uma fração do custo dos antidiabéticos mais novos, há um interesse renovado por esse medicamento, principalmente do ponto de vista da saúde pública.
A pioglitazona é o único verdadeiro sensibilizador de insulina que está prontamente disponível.
Embora a rosiglitazona ainda esteja disponível, ela caiu em desuso devido a possíveis resultados cardiovasculares adversos e raramente é usada.
Para a pioglitazona, a desinformação a respeito de sua associação com câncer de bexiga e agravamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) contribuiu para a relutância em prescrever o medicamento por parte de prestadores de cuidados primários e endocrinologistas.
Como a pioglitazona foi aprovada pela Food and Drug Administration antes de seu mandato de 2008 de CVOTs, uma verdadeira CVOT de pioglitazona não foi realizada.
Aqui, revisamos os dados atualmente disponíveis sobre o efeito da pioglitazona nos desfechos cardiovasculares.
• Pioglitazona e resultados cardiovasculares
Os efeitos da pioglitazona nos desfechos cardiovasculares são baseados nos resultados de vários ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais, análises de dados do mundo real e metanálises de ensaios clínicos.
Um dos primeiros ensaios com pioglitazona foi o estudo PROactive (Ensaio Clínico Prospectivo de Pioglitazona em Eventos Macrovasculares), no qual 5.238 indivíduos com diabetes tipo 2 e DCV preexistente foram randomizados para receber pioglitazona ou placebo.
Após 2,9 anos, embora o efeito da pioglitazona no desfecho primário, que incluiu revascularização da perna, não tenha alcançado significância estatística, a pioglitazona reduziu significativamente o desfecho composto de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), que incluiu infarto do miocárdio não fatal (IM), acidente vascular cerebral e morte (razão de risco [HR] 0,84, P = 0,027).
MACE de três pontos é o desfecho primário padrão em todos os CVOTs recentes de medicamentos antidiabéticos mais recentes.
Em pacientes com história de AVC ou IM, o tratamento com pioglitazona levou a um risco 28% e 24% menor de AVC recorrente e IM, respectivamente.
Embora este estudo seja relatado como um estudo negativo, deve-se enfatizar que os resultados negativos resultaram principalmente da inclusão da revascularização da perna no desfecho primário; esse resultado geralmente é resistente a intervenções e não está incluído nos desfechos primários da maioria das CVOTs.
A resistência à insulina foi associada a um aumento na incidência de DCV, bem como acidentes vasculares cerebrais.
No estudo PROactive, o tratamento com pioglitazona foi associado a uma diminuição da incidência de AVC recorrente.
Por causa dos benefícios potenciais nos resultados cardiovasculares com a pioglitazona e a possível ligação comum entre as duas condições de resistência à insulina, um grande RCT, o estudo IRIS (Insulin Resistance Intervention After Stroke), examinou se a pioglitazona, um sensibilizador de insulina, melhorou os resultados cardiovasculares em indivíduos não diabéticos que tiveram um AVC anterior ou ataque isquêmico transitório (AIT).
Em 3.876 indivíduos resistentes à insulina com história de acidente vascular cerebral ou AIT que foram tratados em média por 4,8 anos, a pioglitazona reduziu a incidência de acidente vascular cerebral ou IM em 24% (HR 0,76, IC 95% 0,62-0,93, P = 0,007).
Além disso, uma análise secundária planejada do mesmo estudo demonstrou que a pioglitazona versus placebo diminuiu o risco de síndrome coronariana aguda em 29% (P = 0,02).
O desenvolvimento de diabetes também foi significativamente reduzido (HR 0,48, IC 95% 0,33–0,69).
Várias meta-análises e estudos do mundo real confirmaram as observações resumidas acima.
Uma meta-análise de nove ensaios clínicos randomizados de pioglitazona com 12.026 participantes demonstrou que o tratamento com pioglitazona foi associado a uma diminuição do risco de MACE em indivíduos com pré-diabetes ou resistência à insulina (risco relativo [RR] 0,77, IC 95% 0,64-0,93) e naqueles com diabetes tipo 2 (RR 0,83, IC 95% 0,72–0,97).
Outra meta-análise semelhante de 10 ECRs, que incluiu pacientes com DCV que estavam em tratamento com pioglitazona, também relatou um risco reduzido de MACE.
Uma meta-análise recente, que incluiu 19.645 pacientes de 26 ensaios clínicos randomizados, examinou o efeito da pioglitazona na prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares em pacientes com risco de desenvolver diabetes tipo 2.
Verificou-se que a pioglitazona reduziu a MACE de três pontos em indivíduos com doença arterial coronariana preexistente em 32% (RR 0,6, IC 95% 0,7–0,9), que foi principalmente o resultado de uma redução no IM não fatal e acidente vascular cerebral.
No entanto, os efeitos cardioprotetores da pioglitazona não foram observados em pacientes sem história de DCV.
A pioglitazona também reduziu a albuminúria em 18,5%.
Em uma análise retrospectiva de 91.511 pacientes do Reino Unido com diabetes tipo 2 que foram acompanhados por 7,1 anos, a pioglitazona, em comparação com a metformina, reduziu a mortalidade por todas as causas em 31-39%.
Resultados semelhantes foram relatados em outro estudo europeu de uma grande coorte de 56.536 pacientes com diabetes tipo 2 que eram usuários de pioglitazona ou insulina pela primeira vez.
A mortalidade foi 67% menor em pacientes tratados com pioglitazona.
Embora a pioglitazona reduza os eventos cardiovasculares em pacientes com eventos cardiovasculares anteriores, com ou sem diabetes tipo 2, seu efeito em pacientes com diabetes tipo 2 recentemente diagnosticado e controlado de forma inadequada com metformina não está claro.
Em um recente estudo pragmático italiano, TOSCA-IT (Thiazolidine- diones or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial), pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com metformina foram randomizados para receber pioglitazona ou uma sulfonilureia como suplemento em terapia.
Após um acompanhamento médio de 4,8 anos, não houve diferença nos eventos cardiovasculares entre os dois grupos.
No entanto, a falta de cardioproteção da pioglitazona neste estudo pode ter sido o resultado das seguintes razões: 1) apenas 11% dos participantes tiveram eventos cardiovasculares anteriores e, portanto, foi principalmente um ensaio de prevenção primária; 2) havia problemas metodológicos: o estudo não era cego e a taxa de descontinuação era maior em pacientes em uso de pioglitazona; e 3) a taxa de eventos neste estudo foi extremamente baixa, e o estudo provavelmente foi insuficiente para detectar qualquer diferença significativa entre os dois grupos.
Independentemente disso, parece que, como com inibidores SGLT2 e agonistas do receptor GLP-1, os efeitos cardiovasculares benéficos da pioglitazona são observados principalmente em pacientes com DCV preexistente.
• Mecanismos potenciais dos benefícios cardiovasculares da pioglitazona
É bem conhecido que ter como alvo apenas a hiperglicemia tem efeitos mínimos nos desfechos cardiovasculares.
Surge a questão de como o agente anti-hiperglicemiante pioglitazona é eficaz na doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).
A pioglitazona é o único verdadeiro sensibilizante à insulina disponível atualmente.
Ele melhora a resistência à insulina, que é um dos principais defeitos metabólicos na patogênese do diabetes tipo 2 e, possivelmente, do ASCVD.
Em estudos mecanísticos menores, a pioglitazona em comparação com a sulfonilureia glimepirida reduziu a progressão da aterosclerose medida por ultrassom intravascular.
No estudo CHICAGO (Carotid Intima-Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone), a pioglitazona também reduziu a taxa de aumento da espessura da íntima-média da carótida (CIMT).
No estudo ACT NOW (Actos Now for Prevention of Diabetes), a pioglitazona reduziu de forma semelhante a taxa de progressão da CIMT em pacientes com pré-diabetes.
Além de seus efeitos benéficos na sensibilidade à insulina do músculo esquelético e na função das células b, a pioglitazona melhora vários fatores de risco cardiovascular, incluindo a redução das concentrações plasmáticas de ácidos graxos livres, que desempenham um papel importante na resistência à insulina do músculo esquelético, hepática e de adipócitos e da disfunção endotelial.
Além dos efeitos metabólicos, a pioglitazona também possui potentes propriedades antiinflamatórias.
Aumenta a citocina antiinflamatória adiponectina, enquanto reduz as citocinas pró-inflamatórias fator de necrose tumoral-a e o fator pró-coagulante inibidor do ativador do plasminogênio-1.
Em uma meta-análise de 15 ECRs, a pioglitazona também melhorou os fatores de risco cardiovascular convencionais; descobriu-se que reduz os triglicerídeos em 0,2 mmol / L, reduz o colesterol LDL em 0,13 mmol / L e aumenta o colesterol HDL em 0,068 mmol / L.
Observações semelhantes foram notadas em outra meta-análise recente, que analisou apenas o efeito da monoterapia com pioglitazona e mostrou que, em comparação com outras drogas anti-hiperglicêmicas, a pioglitazona teve um efeito favorável no metabolismo lipídico e na pressão arterial sistólica e diastólica.
Além disso, pequenos estudos mostraram que a pioglitazona melhora a função ventricular esquerda e sugeriram que ela tem efeitos antiateroscleróticos diretos na parede arterial.
Assim, a combinação dos efeitos da pioglitazona na sensibilidade à insulina, perfil lipídico, pressão arterial, inflamação sistêmica e, possivelmente, diretamente no endotélio vascular, provavelmente contribui para os efeitos benéficos da pioglitazona nos desfechos cardiovasculares no diabetes tipo 2.
• Efeitos adversos da pioglitazona
Um dos fatores que limitam o uso generalizado de pioglitazona é a preocupação com os potenciais efeitos adversos.
Aqui, abordamos os importantes efeitos adversos comuns, incluindo ganho de peso, retenção de líquidos e piora da ICC, fraturas e o risco de câncer de bexiga, bem como formas de mitigá-los.
A terapia com pioglitazona está associada a um ganho de peso de ~ 2–3 kg em 1 ano.
No entanto, o ganho de peso associado à pioglitazona está relacionado à dose; se a dose mais alta de 45 mg for evitada, o ganho de peso será relativamente modesto.
Novamente, o ganho de peso é principalmente o resultado da redistribuição de gordura.
A gordura visceral é reduzida e a gordura no tecido adiposo subcutâneo é aumentada, que é metabolicamente mais saudável.
Assim, apesar do aumento da massa gorda, a quantidade de adiponectina adipocina antiinflamatória aumenta, enquanto as adipocinas pró-inflamatórias diminuem.
O problema com retenção de líquidos e ICC é uma preocupação, embora nem todos os estudos tenham mostrado aumento na incidência de ICC.
A pioglitazona não deve ser usada em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática.
Se o edema for a principal preocupação, a terapia combinada com um diurético de baixa dosagem ou inibidor de SGLT2 pode diminuir esse problema.
De fato, quando a empagliflozina foi adicionada à pioglitazona, houve perda de peso líquido.
Com relação às fraturas, essa preocupação se limita principalmente às mulheres na pós-menopausa e envolve principalmente as fraturas distais.
A pioglitazona deve ser usada com cautela em pacientes com risco de fraturas.
A preocupação com o câncer de bexiga com a pioglitazona foi inicialmente levantada durante o estudo PROactive, no qual um aumento não significativo no câncer de bexiga foi observado.
No entanto, durante o estudo observacional de longo prazo subsequente, no qual os participantes do PROactive foram acompanhados por 8,7 anos, não houve aumento no risco de câncer de bexiga.
Uma meta-análise no British Journal of Medicine foi o primeiro estudo a vincular o câncer de bexiga à pioglitazona; entretanto, não houve associação quando os casos de câncer de bexiga durante o primeiro ano foram subsequentemente excluídos.
Dois grandes estudos observacionais que analisaram dados de acompanhamento de 10 anos em pacientes tratados com pioglitazona não encontraram qualquer associação com câncer de bexiga.
Da mesma forma, em uma coorte multinacional com> 1 milhão de pacientes com diabetes tipo 2, o HR para câncer de bexiga com pioglitazona foi 1,01 (P = NS).
Outra meta-análise envolvendo um grande número de pacientes não encontrou evidências que ligassem a pioglitazona ao câncer de bexiga.
Assim, embora no momento não haja relação causal entre o tratamento com pioglitazona e câncer de bexiga, esse medicamento deve ser evitado em pacientes com câncer de bexiga ativo e naqueles com histórico de câncer de bexiga anterior.
• Quando usar pioglitazona
Junto com a modificação abrangente do estilo de vida, o metformina é recomendado como a terapia de primeira linha para todos os pacientes com diabetes tipo 2, e outros medicamentos podem ser adicionados posteriormente.
Um estudo recente demonstrou que o tratamento intensivo precoce com uma combinação de metformina, pioglitazona e exenatida fornece um controle glicêmico mais durável do que a intensificação gradual padrão da terapia anti-hiperglicêmica.
A pioglitazona pode ser iniciada como monoterapia ou em combinação com metformina e um inibidor de SGLT2 ou agonista do receptor de GLP-1, particularmente em pacientes com DCV preexistente e aqueles com alto risco de DCV.
Como a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 é obesa, o ganho de peso e o edema são preocupações que desencorajam muitos prestadores de cuidados primários de prescrever este medicamento.
Esse problema pode ser resolvido usando uma dose mais baixa de pioglitazona (15 ou 30 mg / dia) e usando-a em combinação com um inibidor de SGLT2 ou agonista do receptor de GLP-1.
Mostramos anteriormente que mesmo a pioglitazona em baixas doses (15 mg / dia) melhorou o controle glicêmico, a função das células B e a inflamação com ganho mínimo de peso.
Na verdade, uma combinação de pioglitazona com um dos mais novos agentes antidiabéticos pode ter efeitos cardioprotetores sinérgicos.
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