Mais pesquisas não mostram nenhum benefício significativo da suplementação com vitamina D para a prevenção da doença cardiovascular (DCV) ou de câncer – e pouco benefício com os suplementos de ômega 3 , visto que os dois esquemas terapêuticos não alcançaram seus desfechos primários.
O Vitamin D and Omega-3 Trial (VITAL) é um dos maiores ensaios clínicos randomizados controlados com placebo examinando essas associações em uma população diversificada. O estudo teve quase 26.000 participantes, dos quais 5.100 eram negros.
Os dois desfechos primários foram o câncer invasivo de qualquer tipo e os eventos cardiovasculares maiores, representados por um composto de acidente vascular cerebral (AVC), infarto agudo do miocárdio (IAM) e morte por causas cardiovasculares. Nem os participantes que receberam 2.000 UI por dia de vitamina D3, nem os que receberam 1 g por dia de ácidos graxos marinhos n-3 (ômega 3) apresentaram incidência significativamente menor de qualquer desfecho ao longo de cinco anos de acompanhamento em comparação com os que receberam placebo.
De acordo com pesquisas anteriores, essas descobertas não foram tão surpreendentes, disse a primeira autora do estudo, Dra. JoAnn E. Manson, médica do Brigham and Women's Hospital e da Harvard Medical School em Boston, Massachusetts (EUA), ao Medscape.
As notícias foram um pouco mais otimistas para alguns dos desfechos secundários, com uma redução de 28% do risco de infarto agudo do miocárdio isolado em todo o grupo recebendo ômega 3, e uma redução de 77% do risco de infarto agudo do miocárdio entre os participantes negros no grupo ômega 3.
"Então, houve fortes evidências neste estudo de que o ômega 3 estava reduzindo o risco de infarto agudo do miocárdio", disse a Dra. JoAnn.
"Os ácidos graxos não reduziram o risco de acidente vascular cerebral e, por isso, o desfecho primário composto não foi alcançado, mas acho que é importante observar cada componente separadamente".
Houve também um sinal de redução da morte por câncer entre os participantes que receberam vitamina D, acrescentou a pesquisadora.
Convidado a comentar, o Dr. Steven E. Nissen, médico e diretor do Department of Cardiovascular Medicine at the Cleveland Clinic em Ohio, disse que não estar impressionado com nenhuma das observações, constatando que os únicos benefícios dessas substâncias foram encontrados em "subanálises de subanálises ou em desfechos secundários, sendo consideradas geradoras de hipóteses em vez de evidências científicas" de algum tipo de benefício.
"Os resultados são interessantes, porém especulativos, e não devem levar a alterações das diretrizes ou a outras mudanças importantes na prática clínica", disse ao Medscape o Dr. Steven, que não participou da pesquisa.
Dito isso, o comentarista observou que o estudo de fato estabelece bases para futuras pesquisas, especificamente sobre a suplementação com óleo de peixe e seus efeitos para os participantes negros.
"Eu certamente encorajaria que isso fosse feito. Esses tipos de estudos que geram hipóteses, sejam bem-sucedidos ou não, sempre levantam boas questões", disse.
Os resultados foram apresentados em 10 de novembro no American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018 e foram simultaneamente publicados on-line em dois artigos no periódico New England Journal of Medicine.
Projeto fatorial dois-a-dois
Os pesquisadores inscreveram 25.871 participantes saudáveis (50,6% mulheres; com média de idade de 67,1 anos) e os acompanharam por uma média de 5,3 anos. No desenho fatorial dois-a-dois, os participantes foram aleatoriamente designados para um dos quatro grupos de tratamento:
- Dois ativos: 2.000 UI/dia de vitamina D3 (colecalciferol) mais 1 g/dia de ômega 3 em suplementos de óleo de peixe (Omacor/Lovaza, GlaxoSmithKline);
- Vitamina D ativa mais placebo de ômega 3;
- Placebo de vitamina D mais ômega 3 ativo ou;
- Só placebos.
Além dos desfechos coprimários mencionados, o estudo teve vários desfechos secundários, como componentes isolados dos principais eventos do composto de eventos cardiovasculares; eventos expandidos de doença cardiovascular, que acrescentaram revascularização coronariana; e mortalidade global por câncer.
No total, 12.933 participantes receberam ômega 3 ativo em comparação a 12.938 que receberam placebo. Dentre eles, 386 dos primeiros e 419 dos últimos tiveram algum evento cardiovascular importante, o que não diferiu significativamente (hazard ratio, HR, de 0,92; intervalo de confiança, IC, de 95%, de 0,80 a 1,06). Não houve redução significativa do risco de câncer.
Entre os desfechos secundários pré-especificados, houve redução do infarto agudo do miocárdio total com o tratamento (HR = 0,72; IC 95%, de 0,59 a 0,90; P nominal = 0,003). No entanto, não houve diferenças significativas entre os grupos de expansão do composto de doença cardiovascular, total de acidente vascular cerebral ou morte por doença cardiovascular.
Em outras análises, o consumo de ômega 3 foi associado a uma redução significativa de intervenção coronariana percutânea (HR = 0,78), infarto agudo do miocárdio fatal (HR = 0,50) e doença coronariana em geral, definida como infarto agudo do miocárdio + revascularização coronariana + morte por causas coronarianas (HR = 0,83). Embora estes desfechos tenham sido considerados como de interesse, não foram pré-especificados, então a Dra. JoAnn lembrou que devem ser interpretados com cautela.
Entre os subgrupos, houve uma redução de 40% do risco total de infarto agudo do miocárdio entre os membros do grupo do ômega 3, que consumiram menos de 1,5 porções de peixe por semana (P = 0,048), e uma redução de 19% dos principais eventos cardiovasculares.
"Acho que isso oferece respaldo adicional para a plausibilidade biológica" do suplemento, disse a Dra. JoAnn.
Além disso, a HR do total de infarto agudo do miocárdio foi de 0,23 para os participantes negros tomando ômega 3 em comparação com o placebo (número de eventos, 9 vs. 39, respectivamente; P = 0,001).
"Se essa descoberta for confirmada e reproduzida, isso poderá indicar uma abordagem muito promissora para a redução do risco coronariano entre os afro-americanos", disse Dra. JoAnn em um comunicado à imprensa.
A vitamina D ativa foi administrada em 12.927 dos participantes em comparação com 12.944 que receberam placebo. Não houve redução significativa dos desfechos de doença cardiovascular ou da incidência de câncer. Após a exclusão dos dois primeiros anos de acompanhamento (para levar em conta o período de latência do câncer), houve uma redução de 25% da morte por câncer entre os que receberam vitamina D (número de eventos, 112 vs. 149; P nominal= 0,02).
Por fim, não houve eventos adversos significativos com nenhum dos suplementos, nem aumento do risco de hipercalcemia com a vitamina D, nem aumento do risco de sangramento com o ômega 3. A média de adesão foi de 80% para todos os tratamentos ativos e os placebos.
Descobertas espúrias e especulativas
Após a apresentação da Dra. JoAnn em uma coletiva de imprensa, a Dra. Jane Armitage, médica da University of Oxford, no Reino Unido, observou que, embora este tenha sido um estudo bem conduzido e com poder estatístico adequado, uma população com diversidade étnica e um bom período acompanhamento, em geral foi expressivamente negativo.
"Me parece que precisamos aceitar que este foi um bom teste da hipótese de que a suplementação universal com uma dose decente de vitamina D não vale a pena", disse a Dra. Jane.
A médica acrescentou que, antes do início deste estudo, havia dados promissores provenientes de ensaios clínicos com o ômega 3, como uma metanálise de 10 grandes estudos e quase 78.000 participantes publicada em janeiro no periódico JAMA Cardiology.
Embora seus resultados não tenham mostrado redução significativa de nenhum evento de doença coronariana, como o número de infartos do miocárdio fatais ou não, alguns resultados ficaram próximos, disse a Dra. Jane.
No entanto, o desfecho negativo global dos grandes eventos cardiovasculares no estudo atual "foi um bom teste da hipótese, e praticamente refuta os benefícios que foram observados nos estudos observacionais", comentou.
"Embora o total de casos de infarto agudo do miocárdio tenha diminuído, esse é um desfecho secundário e, então, aprofundar isso é motivo de preocupação, porque me parece que sempre existe o risco de obter resultados espúrios", acrescentou a médica.
Dr. Steven ecoou estes comentários em uma entrevista para o Medscape, observando que o estudo, embora feito com rigor, mostrou benefícios apenas especulativos.
"Se você estudar um número suficiente de desfechos ou subgrupos secundários, encontrará sempre algo positivo. Portanto, essas análises de subgrupos e desfechos secundários não são evidências científicas confiáveis de benefícios", disse.
O Dr. Steven acrescentou que o estudo avaliou uma dose baixa de ômega 3, indo ao encontro de outros estudos que mostraram que "baixas doses de óleo de peixe dadas a pessoas que não são selecionadas por terem triglicerídeos altos não têm um efeito favorável nos desfechos cardiovasculares".
Ainda assim, o comentarista classificou este estudo como importante e disse estar feliz por ele ter sido realizado, especialmente por causa do grande número de norte-americanos que toma vitamina D todos os dias na esperança de se proteger do câncer ou da doença cardiovascular.
Dr. Steven acrescentou que "a ideia de que baixos níveis de vitamina D são, de alguma forma, deletérios, pode ser apenas um reflexo de que as pessoas com baixos níveis de vitamina D não tomam sol suficiente ou não saem de casa e se exercitam o suficiente. Não sabemos a resposta, mas sabemos que a administração da vitamina D neste grande e muito bem feito estudo não demonstrou nenhum benefício".
"As expectativas eram altas"
No editorial que acompanha o estudo, o Dr. John F. Keaney Jr., médico da University of Massachusetts Medical School, em Worcester, e o Dr. Clifford J. Rosen, do Maine Medical Center Research Institute, em Scarborough, escreveram que os resultados do estudo são oportunos e relevantes, especialmente por causa da inadequação dos dados de ensaios sobre os efeitos dos suplementos de ômega 3 na prevenção primária da doença cardiovascular para a população geral.
"O estudo VITAL preencheu essa lacuna de conhecimento", escreveram os editorialistas. Além disso, "as expectativas eram altas de que o VITAL, com poder estatístico de detectar uma incidência 15% menor de novos casos de câncer com o tratamento ativo comparado ao placebo, e que incluiu 10 vezes o número de participantes dos outros estudos, pudesse fornecer uma resposta definitiva".
Embora os desfechos primários não tenham sido alcançados, os editorialistas escreveram que "outros aspectos deste estudo são dignos de nota", incluindo o fato de a suplementação não ter demonstrado benefícios para a saúde em uma ampla gama de níveis séricos de vitamina D.
Os editorialistas acrescentaram que "os desfechos secundários, sem dúvida, chamarão a atenção", mas alertam contra considerar esses resultados como evidências.
"A literatura médica está repleta de desfechos secundários empolgantes que fracassaram quando foram subsequentemente testados formalmente como desfechos primários em ensaios clínicos randomizados adequados", escreveram Dr. John e Dr. Clifford.
Portanto, "é prudente concluir que a estratégia da suplementação alimentar com ácidos graxos n-3 ou vitamina D como proteção contra eventos cardiovasculares ou contra o câncer tenha sofrido com a deterioração dos sinais do VITAL", escreveram os editorialistas.
O estudo foi copatrocinado pelo National Cancer Institute and the National Heart, Lung, and Blood Institute, com financiamento adicional do Office of Dietary Supplements, do National Institute of Neurological Disorders and Stroke e do National Center for Complementary and Integrative Health. A Dra. JoAnn Manson informou ter recebido subsídios do National Institutes of Health e suporte não financeiro das empresas Pharmavite LLC, Pronova BioPharma e Quest Diagnostics. Os possíveis conflitos financeiros dos outros autores do estudo estão listados no artigo original. A Dra. Jane Armitage informou ser pesquisadora-chefe do estudo ASCEND, que avaliou o ômega 3 comparado ao placebo, e que as doações de pesquisa foram feitas diretamente à University of Oxford pelas empresas Solvay, Abbott, Myland e Bayer para o ASCEND e da empresa The Medicines Company para o ensaio clínico ORION 4. O Dr. John F. Keaney Jr. e o Dr. Clifford J. Rosen são editores associados do New England Journal of Medicine. O Dr. Steven E. Nissen informou não ter relações financeiras relevantes, mas informou ser responsável por um estudo com 13.000 pacientes avaliando altas doses de outro tipo de ômega 3.
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018. Session LBS.01. Apresentado em 10 de novembro de 2018.
N Engl J Med. Publicado on-line em 10 de novembro de 2018.
