quarta-feira, 6 de outubro de 2021

(Conteúdo para médicos) - O manejo da obesidade como meta primária do tratamento para o diabetes tipo 2: hora de reformular a conversa

Resumo

A obesidade agora é reconhecida como uma doença associada a morbidade grave e aumento da mortalidade. Uma de suas principais complicações metabólicas é o diabetes tipo 2, já que as duas condições compartilham os principais mecanismos fisiopatológicos. Sabe-se que a perda de peso reverte as anormalidades metabólicas subjacentes do diabetes tipo 2 e, como tal, melhora o controle glicêmico; a perda de 15% ou mais do peso corporal pode ter um efeito modificador da doença em pessoas com diabetes tipo 2, um resultado que não é alcançável por qualquer outra intervenção hipoglicemiante. Além disso, a perda de peso nessa população exerce benefícios que vão além do controle glicêmico para melhorar os fatores de risco para doenças cardiometabólicas e qualidade de vida. Revisamos as evidências que apoiam o papel da perda de peso no manejo do diabetes tipo 2 e propomos que muitos pacientes com diabetes tipo 2 se beneficiariam de ter uma abordagem centrada no peso primário para o tratamento do diabetes. Discutimos os desafios logísticos para implementar uma nova meta de tratamento primário centrado no peso em pessoas com diabetes tipo 2.

Introdução

Na última década, o manejo de pacientes com diabetes tipo 2 passou por uma grande mudança conceitual, com os objetivos do tratamento mudando para incluir uma meta cardiocêntrica na subpopulação com alto risco cardiovascular, juntamente com a meta glicocêntrica singular que há muito tempo é realizada.

Esse avanço foi impulsionado por estudos que mostram que vários agentes hipoglicemiantes, usados além do padrão de atendimento tratando as consequências metabólicas a jusante, que tendem a ocorrer no final do curso da doença.

Uma oportunidade promissora está em intervir a montante para abordar o principal fator fisiopatológico do diabetes tipo 2 e suas complicações metabólicas associadas: obesidade (figura 1).

A perda sustentada de pelo menos 15% do peso corporal tem um grande efeito na progressão do diabetes tipo 2, induzindo remissão em uma grande proporção de pacientes e melhorando acentuadamente o estado metabólico em muitos outros.

Até 2021, a única intervenção que poderia resultar rotineiramente na manutenção da perda de peso dessa magnitude era a cirurgia bariátrica. No entanto, apesar de seus benefícios consideráveis, um procedimento cirúrgico complexo não é viável ou escalável como pilar para uma intervenção em toda a população. Agora, com produtos farmacêuticos eficazes para reduzir o peso corporal em andamento, muitos dos quais também podem reduzir diretamente a concentração de glicose no sangue, é hora de repensar as metas de tratamento para pacientes com diabetes tipo 2 para posicionar o controle da obesidade como um objetivo principal (ou seja, visando perda substancial de peso como o principal meio de tratar pacientes com diabetes tipo 2 e atingir metas glicêmicas). Tal intervenção centrada no peso interromperia a fisiopatologia subjacente do diabetes tipo 2, reverteria ou retardaria o curso da doença, beneficiaria concomitantemente outros fatores de risco cardiovascular associados e preveniria complicações microvasculares e macrovasculares do diabetes tipo 2 a longo prazo.

Aqui, revisamos as evidências clínicas que apoiam a perda de peso como um alvo fundamental, propomos um novo quadro terapêutico e exploramos desafios para a implementação generalizada dessa abordagem para pessoas com diabetes tipo 2.

Diabetes tipo 2 e obesidade são doenças interconectadas e heterogêneas

Obesidade e diabetes tipo 2 são condições heterogêneas. Nem todas as pessoas categorizadas como tendo obesidade (ou seja, índice de massa corporal ≥30 kg/m2) têm adiposidade excessiva. Além disso, mesmo entre pessoas que têm excesso de adiposidade, nem todas as pessoas terão complicações metabólicas, como diabetes tipo 2.

Por outro lado, algumas pessoas com apenas adiposidade mínima desenvolvem complicações metabólicas, levando ao conceito de que a patologia do tecido adiposo, em vez da quantidade, pode ser o principal impulsionador de complicações.

A patologia do tecido adiposo anormal é caracterizada por hipertrofia dos adipócitos, adiposidade visceral e deposição ectópica de gordura, com inflamação sistêmica e disfunção metabólica resultantes.

Esse processo não é diretamente proporcional à quantidade adiposa ou ao índice de massa corporal.

Por exemplo, as populações asiáticas tendem a desenvolver diabetes tipo 2 em uma idade mais jovem, menor índice de massa corporal e após relativamente pouco ganho de peso em comparação com as populações brancas, provavelmente impulsionadas pelo aumento da resistência à insulina devido ao aumento da adiposidade visceral e à resposta inadequada das células β.

Embora nem todas as pessoas com diabetes tipo 2 tenham obesidade, a maioria tem adiposidade anormal, que está fortemente ligada mecanicamente ao diabetes tipo 2.

A relação entre adiposidade, resistência à insulina e função das células β é modulada de forma variável em pessoas de diferentes etnias, aumentando ainda mais a heterogeneidade do diabetes tipo 2.

No entanto, é desafiador identificar um grande subgrupo de pessoas com diabetes tipo 2 que não se beneficiariam da perda de peso intencional e duradoura para reduzir a patologia do tecido adiposo e melhorar seu meio metabólico.

A perda de peso tem benefícios, independentemente da patologia do diabetes tipo 2 ser dominada pela resistência à insulina ou disfunção das células β.

A resistência à insulina compartilha muitas vias fisiopatológicas com a obesidade,e, portanto, as pessoas com resistência à insulina como principal impulsionadora do diabetes tipo 2 se beneficiarão mais da perda de peso, enquanto as pessoas nas quais o diabetes tipo 2 é impulsionado principalmente pela disfunção das células β provavelmente não terão remissão, mas, no entanto, a perda de peso minimizará as necessidades de insulina e pode reduzir a lipotoxicidade e glucotoxicidade das células β, levando a um melhor controle metabólico e glicêmico e minimizando a carga geral do tratamento.

Várias organizações mudaram de uma definição de obesidade baseada no peso para uma definição baseada em comorbidades para explicar esses vários fenótipos.

 A OMS define obesidade como “acumulação anormal ou excessiva de gordura que apresenta risco à saúde”, e a Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos redefiniu a obesidade como uma doença crônica baseada na adiposidade (também conhecida como ABCD) para enfatizar sua natureza crônica. 

Embora essas definições possam ficar aquém ao identificar apenas pessoas que já têm complicações que estão relacionadas à adiposidade, sua vantagem está em reconhecer as pessoas nas quais a adiposidade é um impulsionador da doença e que se beneficiariam de uma intervenção para perda de peso. 

Nosso quadro terapêutico proposto pretende aproveitar a perda de peso como uma intervenção modificadora da doença para pessoas com diabetes tipo 2 que são identificadas como tendo uma doença crônica baseada na adiposidade complicada pela hiperglicemia. 

Nós chamamos esse quadro de centrado no peso para reconhecer que a perda de peso é o meio mais comum e eficaz de reverter a patologia adiposa. 

Esta terminologia não deve ser mal interpretada como nossa defesa de uma meta de peso normal. 

O termo adiposocêntrico pode ressoar melhor com algumas pessoas, alinhar-se com a terminologia proposta pela Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos e refletir com mais precisão a fisiopatologia subjacente do que o termo centrado no peso, mas, por razões práticas, propomos terminologia que é prontamente acionável como ferramenta terapêutica e quantificável como uma meta terapêutica por qualquer paciente ou provedor de cuidados de saúde, independentemente dos recursos disponíveis. 

• Benefícios da perda de peso em todo o continuum da doença 

O contínuo da doença para diabetes tipo 2 se estende além do que é capturado pela glicemia. 

As anormalidades metabólicas subjacentes que levam à hiperglicemia geralmente estão presentes décadas antes do diagnóstico de diabetes tipo 2 e são caracterizadas por ganho de peso, adiposidade central e resistência à insulina. 

A doença progride para o pré-diabetes, à medida que a capacidade das células β de compensar o aumento da demanda imposta pela resistência à insulina diminui e, finalmente, ao diabetes tipo 2. 

À medida que a função das células β diminui e a hiperglicemia piora, a doença progride para o chamado diabetes tipo 2 em estágio final (figura 2). 

Embora os limiares usados para identificar esses estados clínicos não reflitam uma mudança na patologia subjacente, eles são usados para tomar decisões de tratamento e estabelecer expectativas para os resultados. 

Quando uma intervenção é iniciada no estágio pré-diabetes, os resultados potenciais são remissão do pré-diabetes ou prevenção da progressão para diabetes evidente, enquanto que se a mesma intervenção for iniciada após o diagnóstico de diabetes tipo 2, os resultados serão remissão ou melhora do diabetes.

 Essa distinção é relevante ao comparar a eficácia de diferentes intervenções entre os estudos, pois o estágio em que a intervenção é iniciada será o principal determinante do resultado.

 A terminologia para remissão do diabetes tipo 2 é controversa e não há uma definição padrão; portanto, existe uma variação considerável entre os estudos na forma como esse desfecho é definido.

 Um grupo de especialistas propôs definir remissão completa como normoglicemia sem medicação hipoglicemiante por pelo menos 1 ano, mas essa definição não é amplamente utilizada e coloca desafios de implementação, já que muitas terapias para reduzir o peso corporal também reduzem diretamente a glicose;  nesse contexto, a remissão glicêmica pode ser mais apropriada.

 No entanto, em todos os estágios da doença, os benefícios da perda de peso vão além da glicemia para incluir melhorias nas comorbidades metabólicas (figura 1) e prevenção ou mesmo reversão de complicações microvasculares associadas ao diabetes, como doença renal crônica.

 • Intervenções intensivas de estilo de vida para perda de peso em pessoas com diabetes tipo 2

 O valor da perda de peso no manejo de pacientes com diabetes tipo 2 é conhecido há muito tempo. 

Estudos de intervenções abrangentes no estilo de vida geraram dados impressionantes sobre controle glicêmico e até mesmo remissão do diabetes tipo 2. 

O ensaio clínico randomizado (ECR) DiRECT avaliou uma intervenção dietética intensiva em 306 adultos com índice de massa corporal de 27 a 45 kg/m2 e diabetes tipo 2 com duração inferior a 6 anos.

 Após 2 anos de acompanhamento, 11% (17 de 149) das pessoas em intervenção dietética perderam pelo menos 15 kg, em comparação com 2% (três de 149) 

Em uma análise post-hoc de 272 participantes para os quais estavam disponíveis dados de 24 meses, 70% (14 de 20) das pessoas que perderam pelo menos 15 kg tiveram remissão do diabetes (ou seja, definida como hemoglobina glicada [HbA1c] <6·5% [<48 mmol/mol] após pelo menos 2 meses sem medicamentos hipoglicemiantes).

Em contraste, 60% (15 de 25) das pessoas que perderam entre 10 kg e menos de 15 kg, 29% (21 de 73) das pessoas que perderam entre 5 kg e menos de 10 kg e 5% (oito de 154) de participantes que perderam menos de 5 kg (ou seja, a partir do peso inicial de aproximadamente 100 kg) em 2 anos tiveram remissão de diabetes

As pessoas do grupo de intervenção intensiva que não tiveram remissão do diabetes tipo 2 ainda tiveram uma maior redução da HbA1c e precisaram de menos agentes hipoglicemiantes do que o grupo controle.

 Embora este estudo seja limitado pela inclusão de apenas 20% (306 de 1510) de candidatos rastreados e pelo atrito de quase um terço (48 de 150) dos participantes da intervenção durante o acompanhamento, sua relevância está em estabelecer a forte correlação entre a magnitude da perda de peso e a probabilidade de remissão do diabetes tipo 2 e mostrar que a perda de 15% do peso corporal pode resultar em remissão na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 precoce. 

O RCT Look AHEAD atribuiu aleatoriamente 5.145 adultos com diabetes tipo 2 para modificação intensiva do estilo de vida visando 7% de perda de peso ou cuidados usuais. 

Após 4 anos de acompanhamento, os participantes do grupo de estilo de vida intensivo perderam uma média de 4,7% do peso corporal versus 0,8% no grupo controle, mas poucas (ou seja, 7% no grupo de intervenção vs 2% no grupo controle) tiveram uma HbA1c inferior a 6,5% (<48 mmol/mol), sugerindo que uma maior perda de peso é necessária para um efeito significativo no curso da doença do diabetes tipo 2. 

Curiosamente, embora ao final do estudo (ou seja, aproximadamente 10 anos de acompanhamento; perda média de peso de 6% no grupo de intervenção vs 3,5% no grupo controle) o desfecho primário de eventos cardiovasculares não tenha sido significativamente diferente entre os grupos, uma análise post-hoc mostrou que os 21% (1013 de 4899) dos participantes que perderam pelo menos 10% do seu peso corporal no primeiro ano tiveram um risco 21% menor de eventos cardiovasculares ao longo de 10 anos do que as pessoas com peso estável ou ganho de peso. 

Tais estudos apoiam os benefícios de perder mais de 10% do peso corporal no processo de doença do diabetes tipo 2, desfechos relacionados ao diabetes e complicações a longo prazo, incluindo eventos cardiovasculares. 

Eles também enfatizam que as perdas médias de peso a longo prazo com intervenções de estilo de vida muitas vezes ficam aquém do que clínicos e pacientes podem esperar, e poucos participantes, geralmente dois em cada dez participantes, respondem a intervenções de estilo de vida a longo prazo, mesmo com suporte intensivo. 

Como tal, oito em cada dez pessoas necessitarão de intervenções adicionais para perda significativa de peso e manutenção. Esses números não são surpreendentes, porque a obesidade não é simplesmente o resultado de um estilo de vida ruim. 

• Desafios de manter a perda de peso a longo prazo 

A fisiopatologia emergente da obesidade como uma doença crônica com desregulação do apetite ao nível das áreas subcorticais do cérebro ajuda a explicar os mecanismos contrarregulatórios que promovem o reganho de peso em resposta à redução calórica. 

A perda de peso induzida pela dieta causa uma infinidade de mudanças fisiológicas que parecem impedir a redução sustentada da ingestão de energia necessária para a perda de peso a longo prazo. 

O aumento resultante na unidade alimentar e a redução do gasto energético criam condições ideais para o reganho de peso, particularmente em um ambiente que promove a obesidade (por exemplo, pronto acesso a fast food de baixa qualidade e alta caloria e diminuição da atividade física). 

A maioria das intervenções de estilo de vida resulta em perda progressiva de peso ao longo de 6 meses, seguida de platô e reganho de peso ao longo de 1 a 3 anos, embora o monitoramento contínuo, aconselhamento de estilo de vida e medicamentos antiobesidade possam prolongar a manutenção da perda de peso. 

Medicamentos para reduzir o apetite neutralizam parcialmente o aumento da vontade de comer e a saciedade prejudicada associada à perda de peso induzida pela dieta, mas, como a maioria das técnicas de controle de doenças crônicas, só são eficazes durante o uso. 

A variabilidade interindividual na resposta é outro grande desafio, porque não há preditores confiáveis de perda de peso pré-tratamento ou seu efeito subsequente no diabetes tipo 2. 

No entanto, tem sido consistentemente observado que todos os tratamentos para obesidade levam a menos perda de peso em pessoas com diabetes tipo 2 do que em pessoas sem diabetes. 

As razões subjacentes não são claras, embora possíveis explicações incluam diminuição da glicosúria (e, portanto, perda de calorias) com melhor controle glicêmico, uso concomitante de medicamentos que promovam o ganho de peso (por exemplo, sulfonilureias, insulina e betabloqueadores) e um histórico genético que predispõe ao ganho de peso. 

Estratégias bem-sucedidas para facilitar a perda substancial de peso a longo prazo precisarão interromper os mecanismos biológicos que impulsionam a obesidade. 

• Cirurgia bariátrica 

A cirurgia bariátrica é um tratamento estabelecido e eficaz para a obesidade em pessoas com diabetes tipo 2. 

Diminui a glicose no sangue e permite a diminuição do uso de medicamentos hipoglicemiantes dentro de dias após a cirurgia, colocando efetivamente o diabetes tipo 2 em remissão em até 75% dos pacientes a curto e médio prazo (ou seja, até 5 anos) e em 37–51% dos pacientes a longo prazo (ou seja, até 20 anos). 

Vários ensaios randomizados (tabela 1) comparando a cirurgia bariátrica com os melhores cuidados médicos mostraram que a cirurgia bariátrica leva a taxas mais altas de remissão do diabetes tipo 2 e melhora o controle glicêmico a longo prazo. 

Além disso, a cirurgia bariátrica também leva a melhorias em outras comorbidades metabólicas relacionadas à obesidade, como pressão arterial anormal e concentrações de triglicérides, LDL e colesterol HDL. 

A perda média de peso variou de 22% a 37% após o bypass gástrico em Y-de-Roux e foi de 19% após a gastrectomia vertical, em comparação com 1-10% nos grupos de tratamento médico. 

Um acompanhamento de 12 anos de um estudo observacional prospectivo mostrou que o bypass gástrico em Y-de-Roux resultou em perda de peso total sustentada de 27% e uma menor incidência de diabetes tipo 2 (oito [3%] de 303) em comparação com um grupo de tratamento não cirúrgico (2% de perda de peso total; 89 [26%] de 348 tinham diabetes tipo 2. 

Entre as pessoas com diabetes tipo 2 no início do estudo, 51% (43 de 84) ainda estavam em remissão aos 12 anos. 

Estudos observacionais durante um longo período de tempo e ECRs também mostram benefícios a jusante da cirurgia bariátrica no diabetes tipo 2 muito além do controle glicêmico, incluindo a remissão da doença renal crônica em estágio inicial e a redução dos eventos microvasculares em 56% e os eventos macrovasculares em 32% ao longo de 20 anos de acompanhamento. 

Vários estudos de coorte correspondentes também observaram uma redução nos principais eventos cardiovasculares adversos em pacientes com diabetes tipo 2 após cirurgia bariátrica. 

No RCT com o acompanhamento mais longo até o momento, Mingrone e colegas compararam os resultados do bypass gástrico em Y de Roux e desvio biliopancreático com o tratamento médico em pessoas com diabetes tipo 2. 

Aos 10 anos, os grupos de intervenção cirúrgica em comparação com o grupo de intervenção médica sofreram perda de peso de dois dígitos, risco maior do que dez vezes menor de complicações microvasculares e melhora da qualidade de vida. 

A perda de peso é o preditor mais significativo para remissão do diabetes tipo 2, juntamente com idade, duração do diabetes e uso de insulina. 

No Swedish Obese Subjects Study, as taxas de remissão para diabetes tipo 2 após 2 anos em toda a coorte (ou seja, grupos cirúrgico e controle) foram de 97% (210 de 217) em pessoas com redução do índice de massa corporal de mais de 15 kg/m2, 78% (589 de 755) em pessoas com perda de 10-14 kg/m2, 60% (590 de 983) em pessoas com perda de 1 a 9 kg/m2, 20% (249 de 1247) em pessoas sem alteração de peso (ou seja, <1 kg/m2) e 11% (31 de 283) em pessoas que ganharam peso. 

Embora a perda de peso de qualquer forma preveja fortemente a melhora metabólica, a cirurgia bariátrica também exerce efeitos independentes da perda de peso e induzem alterações na liberação de hormônios para regular o apetite do trato gastrointestinal, o que afeta o comportamento alimentar através do eixo intestino-cérebro e também pode ter efeitos diretos de redução da glicose. 

A cirurgia bariátrica está incluída nos algoritmos de tratamento da Federação Internacional de Diabetes e da Associação Americana de Diabetes, mas não é isenta de riscos (figura 3). 

Além disso, não é viável que uma condição tão prevalente quanto o diabetes tipo 2 seja tratada rotineiramente com cirurgia invasiva. 

No entanto, um aprendizado fundamental da cirurgia bariátrica é que, se a obesidade for efetivamente tratada e a perda de peso de mais de 15% for alcançada a longo prazo, o controle metabólico poderá ser sustentado e as complicações metabólicas, incluindo complicações microvasculares e macrovasculares, poderão ser evitadas. 

Até agora, não havia ferramentas não invasivas para replicar tais efeitos, mas essa situação está evoluindo rapidamente. 

Farmacoterapia associada à perda de peso no diabetes tipo 2 

Cinco agentes (ou seja, orlistate, fentermina-topiramato, naltrexona-bupropiona, liraglutida 3,0 mg e semaglutida 2,4 mg) são aprovados por uma ou mais autoridades reguladoras em todo o mundo para controle de peso crônico. 

Além disso, a fentermina é aprovada para uso a curto prazo (ou seja, até 3 meses), mas seu perfil de risco-benefício para uso crônico não é favorável, embora, como na maioria dos medicamentos antiobesidade, algumas pessoas perdem peso substancial. 

A fentermina é amplamente prescrita, principalmente nos EUA, mas, apesar de seu uso generalizado, o ensaio controlado por placebo mais longo publicado sobre fentermina durou 36 semanas. 

Orlistat foi aprovado para tratamento da obesidade há mais de 20 anos. 

Seu modesto efeito redutor de peso resulta da redução da absorção de gordura ingerida em aproximadamente 30%. 

Na última década, vários agentes que atuam centralmente para reduzir a fome ou promover a saciedade se tornaram disponíveis, incluindo combinações de bupropiona mais naltrexona, fentermina mais topiramato, e o agonista GLP1R liraglutida.

 Não há comparações diretas publicadas dessas classes, mas ensaios clínicos indicam que, em média, esses agentes mais novos facilitam perdas de peso subtraídas de placebo de 3-7% em 12 meses em pessoas com diabetes tipo 2 (tabela 2).

 Uma revisão sistemática e metanálise de 2016, incluindo estudos em pessoas com e sem diabetes tipo 2, mostrou que, desses agentes, fentermina-topiramato estava associado às maiores chances de perder pelo menos 10% de peso corporal (54% dos participantes).

Observou-se uma correlação direta entre a eficácia para diminuir o peso e a probabilidade de eventos adversos.

A natureza dos efeitos adversos varia entre os agentes (figura 3), mas as taxas gerais de descontinuação foram menores nos grupos de intervenção do que no grupo placebo para todas as classes. 

2,4 mg de semaglutida por semana foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para controle crônico de peso em junho de 2021, com base nos resultados dos ensaios clínicos STEP. 

Em participantes com diabetes tipo 2 (n = 1210; STEP 2), 68 semanas de semaglutida subcutânea 2,4 mg semanais foi associada a perda de peso subtraída por placebo de 6,2%, redução de HbA1c de 1,6% (17,5 mmol / mol; vs 0,4% [4,1 mmol / mol] no grupo placebo), e atingindo HbA1c menor ou igual a 6,5% (≤48 mmol / mol) em 68% (257 de 381) dos participantes a partir de um nível de linha de base de 8,1% (65 mmol / mol). 

Notavelmente, a perda de peso média pareceu menor do que em pessoas sem diabetes tipo 2 (STEP 1, perda de peso subtraída por placebo 12,4% na semana 68), ainda mais de um quarto (100 [26%] de 388) dos participantes com  diabetes tipo 2 teve uma perda média de peso de pelo menos 15%, em comparação com 3% (12 de 376) no grupo de placebo. 

Além dessas farmacoterapias para obesidade, quatro das 12 classes de agentes redutores de glicose aprovadas para diabetes tipo 2 são reconhecidas por promover a perda de peso: inibidores de SGLT2, agonistas de GLP1R, biguanidas (metformina) e análogos de amilina (pramlintida). 

A perda de peso média observada com essas classes de drogas é modesta (ou seja, 1,4–1,9 kg, com reduções de HbA1c de 0,4–0,9%) em adultos com diabetes tipo 2 ao longo de 6–12 meses de  tratamento, embora haja uma considerável variabilidade interindividual na resposta. 

Existem poucas comparações diretas entre os agentes disponíveis; no entanto, a semaglutida em uma dose subcutânea de 1 mg por semana parece estar associada a maiores reduções de peso e HbA1c do que outros comparadores ativos relevantes (incluindo exenatida 2 mg, canagliflozina 300 mg e liraglutida 1,2 mg), com um placebo -perda de peso subtraída de aproximadamente 5% (ou seja, semelhante à maioria dos medicamentos que são aprovados para uma indicação de perda de peso, além de semaglutida 2,4 mg) e reduções médias em HbA1c de 1,4% (15 mmol / mol). 

Além disso, em um estudo de desfecho cardiovascular pré-comercialização em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular ou alto risco cardiovascular, a semaglutida 1,0 mg (em comparação com placebo) foi associada a uma redução de 26% no desfecho primário de eventos cardíacos adversos maiores. 

Uma revisão sistemática e meta-análise de rede de RCTs relatou que a semaglutida é o agente mais eficaz para reduzir o peso corporal (ou seja, 11,41% de redução média no peso corporal em todas as doses), seguido por fentermina-topiramato (ou seja, 7,97% médio  redução no peso corporal em todas as doses), ambos os agentes tendo risco geral semelhante de eventos adversos em comparação com os outros agentes redutores de peso. 

A perda de peso de aproximadamente 5%, alcançável com muitos dos agentes antiobesidade disponíveis e alguns agentes hipoglicemiantes, traz melhorias nas complicações relacionadas à adiposidade, e os agentes disponíveis estão todos associados à melhora do perfil de risco cardiometabólico. 

No entanto, com as farmacoterapias disponíveis, apenas uma minoria de pessoas tem e sustenta a perda de peso substancial necessária para alterar materialmente o curso do diabetes tipo 2, mesmo com intervenções intensivas simultâneas de estilo de vida, que são particularmente difíceis de manter fora de um ensaio clínico  configuração. 

• Pipeline de farmacoterapia para obesidade e papel potencial no diabetes tipo 2 

Vários agentes em desenvolvimento que reproduzem a ação de hormônios da saciedade derivados do intestino têm o potencial de mudar o cenário atual, tornando a perda de peso substancial e sustentada uma consideração realista como objetivo primário no tratamento de pessoas com diabetes tipo 2 (apêndice p 1).  

Eles são particularmente atraentes no diabetes tipo 2 por causa de seu efeito adicional de redução da glicose que é independente do peso. 

• Agonistas duplos e triplos 

Combinações de unimoléculas ou multimoléculas com ação agonista dupla e tripla, combinando GLP1 com GIP, glucagon ou ambos, visam explorar as ações biológicas complementares de peptídeos intestinais na ingestão de alimentos e imitar a liberação coordenada endógena de vários hormônios intestinais pós-prandialmente (ou seja, um efeito  que é aproveitado para benefício terapêutico por alguns procedimentos bariátricos). 

A tirzepatida, um novo análogo duplo de GLP1 e GIP, está sendo investigada em doses subcutâneas semanais de 5 mg, 10 mg e 15 mg para pacientes com diabetes tipo 2 no programa de ensaio clínico de fase 3 SURPASS.  

Todas as três doses de tirzepatida resultaram em maiores reduções no peso corporal (ou seja, a dose de 5 mg levou a 7,6 kg [8,2%] de perda, a dose de 10 mg levou a 9,3 kg [9,3%] de perda e 15  a dose de mg levou a 11,2 kg [11,9%] de perda) e HbA1c (ou seja, a dose de 5 mg levou a uma redução de 2,0%, a dose de 10 mg levou a uma redução de 2,2% e a dose de 15 mg levou a 2,3% de redução) do que a semaglutida 1,0 mg (ou seja, 5,7 kg [6,1%] de perda de peso corporal e 1,9% de redução de HbA1c) ao longo de 40 semanas como um complemento à metformina (apêndice p 1). 

A maioria dos participantes tinha HbA1c inferior a 6,5% (<48 mmol / mol; ou seja, 69-80% dos participantes no grupo da tirzepatida vs 64% nos grupos da semaglutida), indicando que as metas de tratamento anteriormente aspiracionais estão se tornando uma realidade, mesmo em pessoas com diabetes tipo 2 de longa data (HbA1c média basal 8,3% [67 mmol / mol]; duração do diabetes tipo 2 8,6 anos). 

Resultados igualmente impressionantes foram observados em todos os ensaios relatados até o momento.

 A combinação de GLP1R e agonistas do receptor de glucagon (GCGR) visa capitalizar o efeito do glucagon e do GLP1 na saciedade, enquanto contrabalança a mobilização da glicose hepática do glucagon com a estimulação da secreção de insulina do GLP1. 

Os resultados até agora têm sido decepcionantes. Um estudo de fase 2b de cotadutida, um peptídeo sintético com GLP1R duplo balanceado e atividade agonista GCGR, em pessoas com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2 que estavam em monoterapia com metformina mostrou reduções médias no peso corporal de 5,0% com a dose mais alta de cotadutida 300 mg (vs 3,3% com liraglutida 1,8 mg e 0,7% placebo), redução da HbA1c de 1,2% (vs 1,2% e 0,5%) e 39% dos participantes (vs 38% e 11%) atingindo HbA1c inferior a 6,5% (<48 mmol / mol) em 54 semanas. 

Outro agonista duplo GLP1R e GCGR (BI456906) foi iniciado em ensaios clínicos de fase 2 para o tratamento de pessoas com diabetes tipo 2, obesidade e esteato-hepatite não alcoólica. 

• Agonistas de amilina 

Em contraste com a pramlintida, que tem ação curta e requer múltiplas injeções diárias, a cagrilintida é um análogo de amilina subcutâneo semanal que está em desenvolvimento para o tratamento da obesidade.

Em um estudo de fase 2 de 26 semanas com 706 pacientes sem diabetes tipo 2 que foram aleatoriamente designados para cagrilintida 0,3–4,5 mg (cinco grupos recebendo doses diferentes; n = 100–102 por grupo), liraglutida 3,0 mg  (n = 99), ou placebo (n = 101), cagrilintida levou a reduções de peso progressivas e dependentes da dose que não haviam atingido o platô na semana 26 e maior perda de peso em todas as doses do que com placebo (apêndice p 1). 

Além disso,  a perda de peso foi maior com cagrilintida na dose de 4,5 mg do que com liraglutida 3,0 mg (ou seja, 10,8% vs 9,0%). 53,5% dos participantes perderam mais de 10% do peso corporal e 18,7% dos participantes perderam mais de 15% do peso corporal com cagrilintida 4,5 mg. 

Os distúrbios gastrointestinais foram os eventos adversos mais comuns. 

A cagrilintida também foi avaliada em um estudo de fase 1b para determinação da dose em combinação com semaglutida 2,4 mg.  

Cagrilintida 2,4 mg e semaglutida 2,4 mg levaram a 17,1% de perda de peso corporal em comparação com 9,8% de perda com semaglutida 2,4 mg mais placebo em 20 semanas, após apenas 4 semanas na dose máxima (apêndice p 1). 

Essa perda aumentada não foi acompanhada por piora da tolerabilidade, sugerindo que os dois mecanismos de ação complementares podem ser combinados em um produto de dose fixa para perda de peso aditiva potencial que pode atingir a faixa de perda de peso corporal de 20 a 25%. 

• Uma nova estrutura terapêutica: perda de peso sustentada como objetivo primário do tratamento em Diabetes tipo 2 

Com a promessa de novas opções, é hora de considerar a mudança do foco do tratamento para pacientes com diabetes tipo 2 da abordagem glicocêntrica reativa atual para lidar com a obesidade, o principal impulsionador da resistência à insulina e contribuinte para a falha das células β. 

A evidência de que a perda de peso sustentada de dois dígitos pode reverter os fundamentos fisiopatológicos do diabetes tipo 2 está em um nível de maturidade semelhante à evidência para a prevenção de eventos cardiovasculares quando ocorreu a mudança anterior nos objetivos do tratamento.

 Nós afirmamos que atingir e manter uma perda de peso substancial (idealmente> 15%) deve ser reposicionada como a principal meta inicial de tratamento para um subconjunto considerável de pessoas com diabetes tipo 2. 

Os benefícios clínicos da perda de peso são contínuos (apêndice p 2), mas uma perda de peso de pelo menos 15% tem uma probabilidade maior de interromper o curso da doença do diabetes tipo 2 do que uma perda menor.

 Este conceito é apoiado pelo estudo DiRECT, no qual a remissão ideal do diabetes tipo 2 foi alcançada em participantes com pelo menos 15% de perda de peso. 

Além disso, o benefício de mortalidade da cirurgia bariátrica é evidente com mais de 15% de perda de peso, independentemente da  técnica pela qual é alcançado. 

Estudos de novos fármacos, como semaglutida 2,4 mg e tirzepatida 15,0 mg, relataram que 15% do peso corporal pode ser facilmente perdido em mais de 25% dos pacientes com diabetes tipo 2,  e que tal perda de peso está associada à quase normalização do controle glicêmico na maioria dos participantes.

Acreditamos que haja benefícios na redução do tecido adiposo em pessoas com diabetes tipo 2, independentemente da quantidade inicial. 

Esse conceito é semelhante à justificativa para reduzir o colesterol LDL em pacientes com diabetes tipo 2, onde as vantagens são evidentes, independentemente da concentração inicial de LDL. 

Os benefícios de uma abordagem centrada no peso para o diabetes tipo 2 serão maiores em pessoas cujo diabetes tipo 2 é causado principalmente pela resistência à insulina; portanto, essa abordagem deve ser priorizada nesta subpopulação. 

No entanto, a perda de peso promove o controle glicêmico e melhora nos fatores de risco cardiovascular na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 e, portanto, deve continuar a ser uma parte fundamental da abordagem multifacetada para diabetes tipo 2 e gerenciamento de risco cardiovascular na maioria dos pacientes. 

As abordagens para induzir perda de peso substancial precisarão ser monitoradas para garantir que os benefícios superem os riscos (figura 3). 

Propomos que o objetivo primário do tratamento seja determinado pelo fenótipo predominante do diabetes tipo 2 (apêndice p 3, tabela 3).  

Reconhecemos que as ferramentas atuais não permitem fácil detecção da patologia do tecido adiposo na prática clínica, e que o índice de massa corporal é um preditor subótimo de quais pacientes se beneficiariam da perda de peso substancial. 

Esse desafio é semelhante ao enfrentado ao tentar diferenciar entre os diabetes tipo 1 e tipo 2. 

Embora a maioria dos pacientes tenha um fenótipo claro, em alguns pacientes a diferenciação não é direta ou mesmo possível. 

Até que ferramentas melhoradas se tornem disponíveis, recomendamos que, para o subconjunto de pacientes que parecem ter uma doença causada principalmente por defeito das células β, seja apropriado focar principalmente na redução da concentração de glicose no sangue.  

Em pessoas com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, o objetivo principal é reduzir o risco de novos eventos cardiovasculares adversos importantes e, como tal, em linha com as diretrizes de tratamento atuais que foram propostas pela American Diabetes Association, a European Association para o Estudo de Diabetes e sociedades de cardiologia - o uso de inibidores de SGLT2 ou agonistas de GLP1R com benefícios cardiovasculares conhecidos deve ser priorizado. 

Uma abordagem semelhante deve ser seguida em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida ou doença renal crônica, onde os inibidores de SGLT2 com benefícios comprovados devem ser priorizados. 

A maioria dos outros pacientes com diabetes tipo 2 terá uma ou mais características de resistência à insulina, consistente com  o fenótipo de diabetes associado à adiposidade (independentemente do índice de massa corporal) e provavelmente se beneficiam de uma abordagem de tratamento centrada no peso. 

As características salientes que identificam as pessoas nas quais a adiposopatia é o principal contribuinte mecanicista para o diabetes tipo 2 são a presença de adiposidade central, circunferência da cintura aumentada, acantose nigricans, múltiplas marcas na pele, hipertensão, hipertrigliceridemia, doença hepática gordurosa não alcoólica ou - se disponível  — evidências laboratoriais de hiperinsulinemia.

Nesta população, propomos uma meta de tratamento de perda de peso total de pelo menos 15%, com a intenção de não apenas melhorar a glicemia, mas sim como a forma mais eficaz de interromper a fisiopatologia central do diabetes tipo 2 e, assim, mudar seu curso em  a longo prazo e prevenir as complicações metabólicas associadas. 

Dessa forma, nessa subpopulação, as intervenções com maior potencial para facilitar a perda sustentada de peso devem ser priorizadas, seguidas de farmacoterapia que reduza ou previna complicações cardiovasculares do diabetes tipo 2 e agentes adicionais que facilitem o controle glicêmico. 

Se a farmacoterapia adicional for necessária para atingir as metas glicêmicas, os agentes de peso neutro (ou seja, os agentes que não promovem o ganho de peso) devem ser preferidos. 

Os jovens ou pessoas recém-diagnosticadas com diabetes tipo 2 são mais propensas a serem categorizadas neste subgrupo de pacientes nos quais a adiposopatia é uma característica mecanicista chave, mas os benefícios desta abordagem centrada no peso estendem-se independentemente da duração do diabetes e devem, portanto, ser  considerado mesmo em pessoas com diabetes tipo 2 de longa data. 

Reconhecemos que nenhum estudo randomizado mostra benefícios da perda de peso em comparação com o tratamento padrão em desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2. 

No entanto, as evidências que apóiam a redução nas complicações macrovasculares e microvasculares com a perda de peso estão se acumulando. 

Vários ECRs relataram esses desfechos em análises secundárias, assim como estudos observacionais prospectivos de alta qualidade, como o estudo EPIC-Potsdam, que observou que a perda de peso estava associada à redução de complicações microvasculares em pacientes com diabetes tipo 2, independentemente  do índice de massa corporal basal. 

Da mesma forma que a adição da redução do risco cardiovascular como uma meta central para pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular ou renal estabelecida não substituiu a necessidade de otimizar o controle glicêmico, é importante enfatizar que uma nova meta centrada no peso não excluiria o objetivo paralelo de controle glicêmico nem substituiria outras estratégias baseadas em evidências para diminuir o risco de complicações microvasculares e macrovasculares do diabetes tipo 2.

Embora na maioria dos casos o tratamento da obesidade para perda de peso de dois dígitos melhore a glicemia, outras estratégias de redução da glicose devem ser adicionadas para reduzir ao máximo o risco microvascular, seja sequencialmente se as metas glicêmicas não forem atingidas pela perda de peso ou simultaneamente se houver urgência clínica. 

Em todos os pacientes, mesmo aqueles que atingem as metas glicêmicas ou a remissão do diabetes, o risco de complicações microvasculares e macrovasculares deve continuar a ser tratado de forma abrangente, de acordo com as evidências existentes. 

Portanto, o controle da obesidade não é um concorrente, mas um acréscimo aos objetivos de tratamento existentes. 

No entanto, a mudança na ênfase para priorizar a perda de peso é importante como uma abordagem proativa para abordar um fator-chave do processo de doença do diabetes tipo 2 que terá benefícios muito além da redução da glicose apenas. 

• Considerações práticas para fazer da perda de peso sustentada uma meta primária de tratamento 

Há considerações importantes ao redefinir as metas de tratamento para pacientes com diabetes tipo 2 para focar na perda de peso sustentada.  

Em primeiro lugar, a iniciativa deve ser impulsionada pela atualização das diretrizes de tratamento para incluir não apenas as evidências emergentes para a remissão do diabetes tipo 2 após perda de peso de dois dígitos por intervenção no estilo de vida, farmacoterapia e cirurgia bariátrica, mas também o foco específico na perda de peso substancial e sustentada como alvo primário de tratamento para pacientes com diabetes tipo 2, substituindo o foco exclusivo no controle glicêmico que há muito se sustentava.

Em segundo lugar, os pagadores públicos e privados devem investir na saúde de seus constituintes para obter economias a longo prazo com a minimização de complicações metabólicas a jusante dispendiosas. 

Modelos econômicos de saúde que são usados ​​para calcular ganhos de utilidade durante avaliações econômicas de saúde ou avaliações de tecnologia de saúde devem ser ajustados para alocar valores para perda de peso de 10%, 15% e 20%, já que essas metas agora se tornam mais amplamente acessíveis pela primeira vez.

 Os amplos benefícios para a saúde a longo prazo de uma perda substancial de peso devem compensar o investimento inicial necessário em intervenções eficazes para a perda de peso.

Em terceiro lugar, reguladores e pagadores devem evitar promover uma dicotomia arbitrária entre vias de aprovação, reembolso de medicamentos e prestação de cuidados para pessoas com obesidade e pessoas com diabetes tipo 2.

Essas duas condições estão intimamente relacionadas e é importante reconhecer que a intervenção a montante da perda de peso é o tratamento mais eficaz para pacientes com diabetes tipo 2.

Como tal, os agentes anti-obesidade estabelecidos e emergentes têm um papel crucial no tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, particularmente pacientes com benefícios independentes do peso na glicemia.

Também é bem conhecido que doenças crônicas, como diabetes tipo 2, hipertensão e hiperlipidemia, provavelmente não serão tratadas com sucesso com um único medicamento.

As combinações de agentes com mecanismos de ação complementares são geralmente mais eficazes e têm menos efeitos adversos limitantes da dose do que as monoterapias máximas.

Este conceito também deve ser aplicado no controle da obesidade e já foi demonstrado com vários produtos combinados disponíveis e outros em desenvolvimento.

Em quarto lugar, o acesso equitativo deve ser garantido a intervenções eficazes, para que as disparidades no atendimento à saúde não sejam exacerbadas.

O diabetes tipo 2, a obesidade e suas complicações debilitantes afetam as pessoas em todas as circunstâncias socioeconômicas e regiões.

Embora existam variações étnicas e raciais na relação entre a adiposidade e suas consequências metabólicas, todos os subgrupos com diabetes tipo 2 e obesidade provavelmente se beneficiam de tratamentos eficazes. 

Portanto, garantir o acesso a essas opções não se limita a pessoas em ambientes de alta renda é de suma importância.

Fnalmente, o gerenciamento da prática deve se concentrar novamente para incorporar efetivamente o controle do peso para tratar pacientes com diabetes tipo 2.

Os profissionais de saúde, especialmente aqueles que administram o diabetes rotineiramente, devem ser treinados e ter experiência em todos os aspectos do controle da obesidade.

A equipe de apoio deve ser treinada para apoiar os pacientes em suas jornadas para perder peso, e os consultórios devem considerar a necessidade de uma equipe especializada para fornecer o componente educacional das novas estratégias de tratamento propostas. 

Uma vez que o conhecimento científico sobre obesidade e regulação do peso corporal é novo, tendo avançado rapidamente desde a descoberta da leptina em 1994, muitos profissionais de saúde podem não estar familiarizados com a ciência da obesidade ou mesmo com a abordagem da obesidade como uma doença crônica.

Pessoas com diabetes tipo 2 e obesidade estão acostumadas com a percepção amplamente difundida de que essas doenças são auto-induzidas e poderiam ser curadas simplesmente comendo menos e fazendo mais atividade física. 

Portanto, eles podem relutar em pedir ajuda a profissionais de saúde devido a conceitos errados de que a responsabilidade pela perda de peso é inteiramente deles ou de que serão culpados por terem dificuldades. 

Além disso, até 2021, perder e manter a perda de 15% ou mais do peso corporal não era considerado realista sem cirurgia bariátrica; portanto, muitos profissionais de saúde e pacientes ainda podem considerar o tratamento da obesidade do ponto de vista do niilismo terapêutico, que precisará ser atualizado à medida que as opções de tratamento evoluem para tornar a perda de peso substancial uma meta alcançável.

Reconhecemos que muitas pessoas com diabetes tipo 2 podem não querer usar intervenções dietéticas, medicamentos ou cirurgia para o tratamento da obesidade.

Além disso, mesmo se essas intervenções fossem muito procuradas, algumas, como cirurgia ou mesmo medicamentos injetáveis ​​para toda a vida, seriam difíceis de dimensionar para atingir todos que poderiam se beneficiar potencialmente.

Uma das principais contribuições da cirurgia bariátrica é mostrar que estratégias que resultam em perda de peso substancial e durável podem interromper o curso da doença do diabetes tipo 2, aumentando o impulso para desenvolver intervenções não invasivas mais eficazes.

À medida que esses tratamentos se tornam disponíveis, os pacientes terão mais opções. Essas alternativas serão apresentadas a eles apenas se a comunidade clínica abraçar a ideia baseada em evidências de perda de peso substancial como um tratamento eficaz para pacientes com diabetes tipo 2.

• Conclusões

O momento certo é considerar a adição de perda de peso substancial (ou seja, dois dígitos) como o principal alvo para o tratamento de muitos pacientes com diabetes tipo 2.

Essa abordagem abordaria a fisiopatologia do processo da doença para diabetes tipo 2;  reconhecer a patologia do tecido adiposo como um impulsionador fundamental da continuidade da obesidade, diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares; e colher benefícios metabólicos muito além da glicemia.

Essa mudança nos objetivos do tratamento reconheceria a obesidade como uma doença com complicações reversíveis e exigiria uma mudança no atendimento clínico.


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