sábado, 9 de outubro de 2021

(Conteúdo para Médicos) Associação de Iniciação da Terapia com Estatinas com Progressão do Diabetes - Um Estudo Retrospectivo de Coorte Combinada

Pergunta 

Qual é a associação entre o início do tratamento com estatinas e a progressão do diabetes em pacientes com diabetes?

Achados 

Este grande estudo de coorte retrospectivo incluiu 83 022 pares pareados com pontuação de propensão de usuários e não usuários de estatinas e descobriu que o desfecho composto diabetes-progressão foi significativamente maior entre pacientes com diabetes que usaram estatinas do que entre pacientes com diabetes que não usaram estatinas. 

O estudo examinou 12 anos de dados sobre pacientes cobertos pelo sistema de saúde Veterans Affairs e desenhos de novos usuários e comparadores ativos para avaliar associações entre o início das estatinas e a progressão do diabetes de 2003 a 2015.

Significado 

O uso de estatinas foi associado à progressão do diabetes em pacientes com diabetes - os usuários de estatina tiveram uma maior probabilidade de início do tratamento com insulina, desenvolvendo hiperglicemia significativa, experimentando complicações glicêmicas agudas e recebendo um número aumentado de classes de medicamentos hipoglicemiantes.

Resumo

Importância 

A terapia com estatinas tem sido associada ao aumento da resistência à insulina; no entanto, suas implicações clínicas para o controle do diabetes entre pacientes com diabetes são desconhecidas.

Objetivo 

Avaliar a progressão do diabetes após o início do uso de estatinas em pacientes com diabetes.

Desenho, Cenário e Participantes 

Este foi um estudo retrospectivo de coorte pareada usando desenhos de novo usuário e comparador ativo para avaliar associações entre o início da estatina e a progressão do diabetes em uma coorte nacional de pacientes cobertos pelo Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA dos anos fiscais de 2003 a 2015. 

Os pacientes incluídos tinham 30 anos ou mais; haviam sido diagnosticados com diabetes durante o período do estudo; e eram usuários regulares do sistema de saúde Veterans Affairs, com registros de informações demográficas, encontros clínicos, sinais vitais, dados laboratoriais e uso de medicamentos.

Intervenções 

Início do tratamento com estatinas (usuários de estatina) ou com bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons (comparadores ativos).

Principais Resultados e Medidas 

O desfecho composto de progressão do diabetes compreendeu o seguinte: início de nova insulina, aumento no número de classes de medicamentos hipoglicemiantes, incidência de 5 ou mais medições de glicose no sangue de 200 mg/dL ou mais, ou um novo diagnóstico de cetoacidose ou diabetes não controlado.

Resultados 

Dos 705 774 pacientes elegíveis, combinamos 83 022 pares de usuários de estatinas e comparadores ativos; a coorte pareada tinha uma idade média (DP) de 60,1 (11,6) anos; 78 712 (94,9%) eram homens; 1715 (2,1%) eram índios americanos/Ilhas do Pacífico/nativos do Alasca, 570 (0,8%) eram asiáticos, 17 890 (21,5%) eram negros e 56 633 (68,2%) eram brancos. 

O desfecho de progressão do diabetes ocorreu em 55,9% dos usuários de estatinas vs 48,0% dos comparadores ativos (odds ratio, 1,37; IC 95%, 1,35-1,40; P < 0,001). 

Cada componente individual do desfecho composto foi significativamente maior entre os usuários de estatinas. 

A análise secundária demonstrou uma relação dose-resposta com uma maior intensidade de redução da lipoproteína-colesterol de baixa densidade associada a uma maior progressão do diabetes.

Conclusões e relevância 

Este estudo retrospectivo de coorte pareada descobriu que o uso de estatinas estava associado à progressão do diabetes, incluindo maior probabilidade de início do tratamento com insulina, hiperglicemia significativa, complicações glicêmicas agudas e um aumento do número de prescrições de classes de medicamentos hipoglicemiantes. 

A relação risco-benefício do uso de estatinas em pacientes com diabetes deve levar em consideração seus efeitos metabólicos.

Introdução

Diretrizes recomendam a terapia com estatinas para todos os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (diabetes) com 40 a 75 anos de idade e com um nível de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) de 70 mg/dL ou mais (para converter em mmol/L, multiplicar por 0,0259) para prevenção primária de doenças cardiovasculares (DC Vários ensaios clínicos randomizados (ECRs) e grandes estudos observacionais prospectivos e retrospectivos observaram que os pacientes tratados com terapia com estatinas (doravante, usuários de estatinas) apresentaram aumento da resistência à insulina, níveis de hemoglobina A1C (HbA1C) e níveis plasmáticos de glicose em jejum. 

Em um grande estudo observacional, o uso de estatinas foi associado a uma redução de 24% na sensibilidade à insulina.

Apesar da redução significativa na sensibilidade à insulina e do aumento da insulina plasmática de jejum, a diferença na glicose plasmática de jejum e HbA1C entre usuários e não usuários de estatinas parece modesta.

Por exemplo, um grande RCT observou que um aumento na HbA1C foi de 0,30% no grupo da rosuvastatina e 0,22% no grupo do placebo (P <0,001), e não houve diferença significativa na glicose sérica em jejum entre os grupos.

Uma mudança modesta na glicemia de jejum após o início da estatina, apesar de uma mudança relativamente grande na resistência à insulina e nos níveis de insulina em jejum, merece mais estudos. 

Os médicos podem escalonar a terapia antidiabética para compensar o aumento da glicose no sangue; portanto, os níveis de HbA1C podem subestimar como a terapia com estatinas influencia o controle do diabetes. 

No entanto, o aumento da resistência à insulina é preocupante porque pode alimentar a progressão da doença do diabetes.

É importante entender a importância clínica do aumento da resistência à insulina ao atendimento real ao paciente.

A Força-Tarefa de Segurança do Diabetes com estatinas observou a escassez de dados sobre como o uso de estatinas afeta o controle glicêmico.

O objetivo do presente estudo foi comparar a progressão do diabetes (avaliando novos inícios de tratamento com insulina, mudanças no número de classes de medicamentos hipoglicemiantes de glicose e novas hiperglicemia persistente ou complicações glicêmicas agudas) após o início das estatinas com progressão entre não usuários em uma coorte nacional de pacientes cobertos pelo Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA (VA).

• Discussão

Este estudo de uma coorte nacional de pacientes com VA com diabetes descobriu que o uso de estatinas estava associado a uma intensificação do tratamento do diabetes, incluindo um maior risco de iniciar a insulina e o uso de mais classes de medicamentos para redução da glicose.

Esse aumento no tratamento do diabetes foi associado a um pior controle do diabetes, incluindo nova hiperglicemia persistente e complicações glicêmicas agudas.  

Além disso, houve uma associação dose-resposta entre a intensidade da redução do colesterol LDL e o risco dos resultados do estudo, com maior intensidade da redução do colesterol LDL associada a maiores chances de progressão do diabetes.

Por exemplo, as chances de progressão do diabetes entre usuários de estatina e não usuários foram de 1,83, 1,55 e 1,45 para redução do colesterol de alta, moderada e baixa intensidade, respectivamente.

Usando a fórmula de Bender e Blettner, o número necessário para ser exposto às estatinas para 1 pessoa adicional para experimentar o resultado da progressão do diabetes foi 13. 

Embora a diferença média entre a glicose no sangue durante o acompanhamento e a linha de base entre os usuários de estatina em contraste com os não usuários foi modesta, houve um aumento significativo na terapia do diabetes que não foi associado a melhores resultados clínicos.

Este custo metabólico associado à estatina não foi medido pelos ECRs, que em vez disso se concentraram principalmente nos benefícios cardiovasculares.

De 2009 a 2015, as visitas anuais ao departamento de emergência por crise hiperglicêmica quase dobraram, a hospitalização aumentou em 73% e as mortes relacionadas aumentaram em 55%.

Este ressurgimento de complicações específicas do diabetes merece atenção e um chamado para examinarmos nossas práticas e objetivos.

O maior risco de progressão do diabetes associado ao uso de estatina pode parecer menos consequente, pelo menos a curto e intermediário prazo, do que os benefícios cardiovasculares do uso de estatina, especialmente quando usado para prevenção secundária.

No entanto, a progressão do diabetes tem efeitos de longo prazo na qualidade de vida e na carga do tratamento, o que merece consideração ao discutir o perfil geral de risco-benefício, especialmente quando usado para prevenção primária.

Neste estudo, aproximadamente 77% da coorte não tinha DCV conhecida no início do estudo.

Um estudo de coorte recente relatou que pacientes com diabetes com 5 fatores de risco dentro de uma faixa de controle alvo (por exemplo, colesterol LDL <97 mg / dL) tinham pouco ou nenhum risco excessivo de desfechos de DCV. 

É importante notar que 61,5% dos pacientes nesta coorte usaram estatinas, e o HbA1C foi um preditor mais forte do que o colesterol LDL de risco de morte por qualquer causa.  

Além disso, alguns estudos demonstraram que apenas pacientes com diabetes há pelo menos 10 a 15 anos apresentam risco aumentado de eventos cardiovasculares.

Em 1 desses estudos, apenas 31% dos pacientes com diabetes e 66% daqueles com diabetes e doença coronariana usaram estatinas no início do estudo.

Vários ECRs, estudos de randomização mendeliana, estudos observacionais e estudos em animais, demonstraram que o uso de estatinas aumenta a resistência à insulina.

A associação do uso de estatinas com a progressão do diabetes pode ser explicada por seu efeito na resistência à insulina (eDiscussion in the Supplement).

A resistência à insulina demonstrou aumentar o risco de complicações diabéticas, disfunção endotelial, inflamação e aumento da reatividade plaquetária.

 • Pontos fortes e limitações
 
Pontos fortes deste estudo são seu grande tamanho e período de acompanhamento longitudinal com dados clínicos detalhados.

Também digno de nota, os pacientes do grupo de não usuários não receberam terapia com estatinas, apesar das diretrizes recomendando estatinas, um achado consistente com outros estudos que indicam que, na prática comunitária, muitos pacientes não recebem estatinas de acordo com as diretrizes.

As definições do presente estudo da intensidade da redução do colesterol são guiadas, mas não idênticas, às definições usadas pelo American College of Cardiology / American Heart Association (ACC / AHA) e pela American Diabetes Association.

O ACC / AHA identifica alta  -intensidade de estatinas com base em sua eficácia esperada na redução do colesterol LDL em 50% ou mais.  

Para este estudo, definimos a redução intensiva do colesterol entre os usuários de estatina como a redução do colesterol LDL médio durante o período de acompanhamento em 50% ou mais em comparação com a média basal.

Da mesma forma, nossas definições para redução do colesterol de intensidade baixa e moderada usaram os mesmos limites de corte das diretrizes ACC / AHA, mas usaram a redução real no colesterol LDL médio durante o acompanhamento.

Nossa abordagem incorpora uma medida de adesão ao tratamento, não simplesmente preenchimento de prescrições.

Este estudo também teve algumas limitações inerentes aos dados observacionais retrospectivos;  portanto, sempre há uma chance de confusão residual não medida.

Pode-se argumentar que os usuários de estatina têm um acompanhamento mais próximo, resultando em viés de averiguação.

No entanto, os encontros ambulatoriais da coorte compatível com PS durante o período de acompanhamento não foram mais frequentes entre os usuários de estatina do que entre os não usuários.  

Estudos anteriores mostraram que o ajuste ao número de encontros ocorridos durante o período de acompanhamento não afetou os resultados se as características basais foram descritas de forma adequada.

Pode-se argumentar que os médicos que prescreveram estatinas também podem ter tentado controlar agressivamente o diabetes adicionando mais agentes redutores de glicose; no entanto, isso não explicaria o aumento da hiperglicemia persistente nem a cetoacidose, que seria de se esperar que diminuísse.  

Também pode ser argumentado que a confusão por indicação pode ter desempenhado um papel nos achados do estudo, especificamente em pacientes com complicações diabéticas que podem ter sido tratados com estatinas e terapia antidiabética mais agressiva.

No entanto, a análise de sensibilidade, que excluiu pacientes que apresentaram quaisquer complicações diabéticas, cetoacidose, diabetes não controlada ou DCV em menos de 60 dias da data do índice, demonstrou uma associação do uso de estatinas com a progressão do diabetes, com chances semelhantes às da análise primária.  

Também não pudemos determinar se a associação do uso de estatinas com a progressão do diabetes foi devido ao uso de estatinas ou ao colesterol LDL mais baixo - isto é, as estatinas são inseparáveis ​​de seu efeito redutor do colesterol.

A definição do resultado composto do estudo também teve algumas limitações; um aumento no número de agentes redutores de glicose assumiu que todos os agentes tinham potência semelhante. Além disso, selecionar 5 ou mais episódios de glicose no sangue parece arbitrário; no entanto, o resultado foi aplicado igualmente a usuários e não usuários de estatina e todos os componentes do resultado composto foram direcionalmente os mesmos. Os dados do estudo não puderam diferenciar com segurança entre os tipos de diabetes porque não há algoritmo confiável para fazer isso em um conjunto de dados como este e, independentemente, não há razão para acreditar que teria afetado diferencialmente usuários de estatina versus não usuários.

Esperamos que a extensa correspondência dos 2 grupos nas características basais, incluindo complicações microvasculares e macrovasculares do diabetes, possa ter atuado como um substituto para a gravidade e cronicidade do diabetes.  

Os pacientes cobertos pela VA eram predominantemente homens, o que pode limitar a generalização; no entanto, a pesquisa mostrou que os homens cobertos pelo VA têm características semelhantes às dos indivíduos cobertos por outros seguros.

Por fim, o protocolo do estudo não foi pré-publicado.

• Conclusões

Este grande estudo retrospectivo de coorte combinada descobriu que o uso de estatinas estava associado a um maior risco de escalonamento do tratamento do diabetes e a um risco aumentado de complicações hiperglicêmicas.

Este custo metabólico não foi considerado em ensaios clínicos randomizados de estatinas.

Mais pesquisas são necessárias para formar uma abordagem sob medida de risco para equilibrar os benefícios cardiovasculares da terapia com estatinas com seu risco de progressão do diabetes.

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