domingo, 10 de outubro de 2021

(Conteúdo para Médicos e Nutricionistas) - Creatina, muito além da força muscular - Por Prof. Valentim Magalhães

Por muito anos, o uso da Creatina (CR) foi acompanhado de muito receio e preocupações. Atualmente, diversos estudos indicam sua eficácia e segurança em diversas situações, incluindo patológicas. No post de hoje, trouxemos algumas aplicações da CR além do efeito ergogênico já amplamente discutido no contexto esportivo.
 
Prevenção de miopatia por estatina: Entre os efeitos negativos comuns e potencialmente perigosos da terapia com estatinas, há distúrbios musculares que podem ocorrer em diferentes níveis de gravidade: de um aumento “simples" e assintomático de enzimas indicando dano muscular, até necrose muscular grave com febre e rabdomiólise, em casos extremos. Um estudo cross-over mostrou que a suplementação de creatina é capaz de prevenir a miopatia induzida pela estatina. O tratamento foi de: 5g 2x dia por 5d (fase de carregamento) + 5g/dia.[1]
 
Atrofia muscular e sarcopenia: A sarcopenia em idosos, causa importantes limitações funcionais, diminuição de força e aumento de quedas. Uma metanálise indicou que a suplementação de 5 a 20g/dia por 12 a 14 semanas em conjunto com o treino resistido apresenta melhoras na força e atividades diárias.[2]
 
Declínio neurológico: Mesmo pessoas que não são afetadas por uma doença específica podem perceber diminuição do desempenho cognitivo com o avanço da idade. O uso de 5g/dia de CR em 32 idosos (média de 76 anos) gerou uma pontuação significativamente melhor que os controles em vários testes neuropsicológicos, incluindo testes de memória espacial de curto prazo, teste verbal de memória de curto prazo e teste de memória de longo prazo.[3]
 
Doenças hereditárias na síntese de CR, distrofias musculares, fadiga mental, AVC isquêmico, depressão e envelhecimento são outras situações onde a suplementação pode trazer benefícios. Doses ≥ 20g/d por períodos de até 2 anos em estudos randomizados e controlados não apontaram efeitos adversos graves. Entretanto, a suplementação de CR para pacientes com insuficiência renal grave não é indicado,  a menos que uma análise cuidadosa da relação risco-benefício seja favorável.[4]
 

REFERÊNCIAS:
 
1- Shewmon DA, Craig JM. Creatine supplementation prevents statin‐induced muscle toxicity. Ann Intern Med. 2010;153(10):690‐692.
 
2- Devries MC, Phillips SM. Creatine supplementation during resistance training in older adults—A meta‐analysis. Med Sci Sports Exerc. 2014;46(6):1194‐1203.
 
3- McMorris T, Mielcarz G, Harris RC, Swain JP, Howard A. Creatine supplementation and cognitive performance in elderly individuals. Neuropsychol Dev Cogn B Aging Neuropsychol Cogn. 2007;14(5):517‐528.
 
4- Balestrino, M., & Adriano, E. (2019). Beyond sports: Efficacy and safety of creatine supplementation in pathological or paraphysiological conditions of brain and muscle. Medicinal Research Reviews. doi:10.1002/med.21590 

Autor: Prof. Valentim Magalhães

(Conteúdo para Médicos) Efeitos Cardioprotetores da Pioglitazona no DM 2

Resumo

Medicamentos antidiabéticos que melhoram o controle glicêmico, bem como os desfechos cardiovasculares, serão o pilar do tratamento para diabetes tipo 2 daqui para frente. 

Este artigo revisa os efeitos benéficos da tiazolidinediona pioglitazona de melhorar a hiperglicemia e melhorar os fatores de risco cardiovascular. 

Embora as novas classes de medicamentos agonistas do receptor do cotransportador de sódio e do cotransportador de sódio e do peptídeo 1 semelhante ao glucagon tenham confirmado benefícios cardiovasculares, a pioglitazona também demonstrou reduzir os principais eventos cardiovasculares adversos, tanto em pessoas com diabetes tipo 2 quanto em indivíduos não diabéticos com resistência à insulina. 

Os efeitos adversos associados à pioglitazona podem ser mitigados pelo seu uso em uma dose mais baixa e em combinação com agentes antidiabéticos de outras classes de medicamentos.

Apesar dos avanços nas estratégias de tratamento do diabetes, a mortalidade geral é duas vezes maior em pacientes com diabetes tipo 2 e a mortalidade cardiovascular é aproximadamente três a quatro vezes maior em comparação com indivíduos sem diabetes.

O controle glicêmico intensivo tem demonstrado melhorar consistentemente as complicações microvasculares.

No entanto, o efeito do controle glicêmico na doença macrovascular, particularmente na doença cardiovascular (DCV), não está claro.

Os possíveis resultados cardiovasculares adversos associados à tiazolidinediona rosiglitazona levaram a ensaios de segurança cardiovascular obrigatórios para aprovação de todos os novos medicamentos antidiabéticos.

Embora inicialmente tenham a intenção de demonstrar não inferioridade em relação ao placebo, esses ensaios de resultados cardiovasculares (CVOTs) de agentes em duas classes de medicamentos mais recentes - inibidores do cotransportador 2 da glicose de sódio (SGLT2) e agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) - de fato demonstrando superioridade ou melhora dos desfechos cardiovasculares em comparação com o tratamento padrão.

Devido à recente explosão de dados de CVOTs de inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor de GLP-1 e dados relativamente negativos associados a tiazolidinedionas, a pioglitazona foi relativamente esquecida, apesar de sua  efeitos benéficos nos resultados cardiovasculares e durabilidade do controle glicêmico.

Por se tratar de um medicamento genérico disponível a uma fração do custo dos antidiabéticos mais novos, há um interesse renovado por esse medicamento, principalmente do ponto de vista da saúde pública.

A pioglitazona é o único verdadeiro sensibilizador de insulina que está prontamente disponível.

Embora a rosiglitazona ainda esteja disponível, ela caiu em desuso devido a possíveis resultados cardiovasculares adversos e raramente é usada.

Para a pioglitazona, a desinformação a respeito de sua associação com câncer de bexiga e agravamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) contribuiu para a relutância em prescrever o medicamento por parte de prestadores de cuidados primários e endocrinologistas.

Como a pioglitazona foi aprovada pela Food and Drug Administration antes de seu mandato de 2008 de CVOTs, uma verdadeira CVOT de pioglitazona não foi realizada.

Aqui, revisamos os dados atualmente disponíveis sobre o efeito da pioglitazona nos desfechos cardiovasculares.

• Pioglitazona e resultados cardiovasculares

Os efeitos da pioglitazona nos desfechos cardiovasculares são baseados nos resultados de vários ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais, análises de dados do mundo real e metanálises de ensaios clínicos.

Um dos primeiros ensaios com pioglitazona foi o estudo PROactive (Ensaio Clínico Prospectivo de Pioglitazona em Eventos Macrovasculares), no qual 5.238 indivíduos com diabetes tipo 2 e DCV preexistente foram randomizados para receber pioglitazona ou placebo.  

Após 2,9 anos, embora o efeito da pioglitazona no desfecho primário, que incluiu revascularização da perna, não tenha alcançado significância estatística, a pioglitazona reduziu significativamente o desfecho composto de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), que incluiu infarto do  miocárdio não fatal (IM), acidente vascular cerebral e morte (razão de risco [HR] 0,84, P = 0,027). 

MACE de três pontos é o desfecho primário padrão em todos os CVOTs recentes de medicamentos antidiabéticos mais recentes.

Em pacientes com história de AVC ou IM, o tratamento com pioglitazona levou a um risco 28% e 24% menor de AVC recorrente e IM, respectivamente.

Embora este estudo seja relatado como um estudo negativo, deve-se enfatizar que os resultados negativos resultaram principalmente da inclusão da revascularização da perna no desfecho primário; esse resultado geralmente é resistente a intervenções e não está incluído nos desfechos primários da maioria das CVOTs.

A resistência à insulina foi associada a um aumento na incidência de DCV, bem como acidentes vasculares cerebrais.

No estudo PROactive, o tratamento com pioglitazona foi associado a uma diminuição da incidência de AVC recorrente.

Por causa dos benefícios potenciais nos resultados cardiovasculares com a pioglitazona e a possível ligação comum entre as duas condições de resistência à insulina, um grande RCT, o estudo IRIS (Insulin Resistance Intervention After Stroke), examinou se a pioglitazona, um sensibilizador de insulina, melhorou os resultados cardiovasculares  em indivíduos não diabéticos que tiveram um AVC anterior ou ataque isquêmico transitório (AIT).

Em 3.876 indivíduos resistentes à insulina com história de acidente vascular cerebral ou AIT que foram tratados em média por 4,8 anos, a pioglitazona reduziu a incidência de acidente vascular cerebral ou IM em 24% (HR 0,76, IC 95% 0,62-0,93, P = 0,007).

Além disso, uma análise secundária planejada do mesmo estudo demonstrou que a pioglitazona versus placebo diminuiu o risco de síndrome coronariana aguda em 29% (P = 0,02).

O desenvolvimento de diabetes também foi significativamente reduzido (HR 0,48, IC 95% 0,33–0,69).

Várias meta-análises e estudos do mundo real confirmaram as observações resumidas acima.

Uma meta-análise de nove ensaios clínicos randomizados de pioglitazona com 12.026 participantes demonstrou que o tratamento com pioglitazona foi associado a uma diminuição do risco de MACE em indivíduos com pré-diabetes ou resistência à insulina (risco relativo [RR] 0,77, IC 95% 0,64-0,93) e naqueles com  diabetes tipo 2 (RR 0,83, IC 95% 0,72–0,97).

Outra meta-análise semelhante de 10 ECRs, que incluiu pacientes com DCV que estavam em tratamento com pioglitazona, também relatou um risco reduzido de MACE.

Uma meta-análise recente, que incluiu 19.645 pacientes de 26 ensaios clínicos randomizados, examinou o efeito da pioglitazona na prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares em pacientes com risco de desenvolver diabetes tipo 2.  

Verificou-se que a pioglitazona reduziu a MACE de três pontos em indivíduos com doença arterial coronariana preexistente em 32% (RR 0,6, IC 95% 0,7–0,9), que foi principalmente o resultado de uma redução no IM não fatal e acidente vascular cerebral.

No entanto, os efeitos cardioprotetores da pioglitazona não foram observados em pacientes sem história de DCV.

A pioglitazona também reduziu a albuminúria em 18,5%.

Em uma análise retrospectiva de 91.511 pacientes do Reino Unido com diabetes tipo 2 que foram acompanhados por 7,1 anos, a pioglitazona, em comparação com a metformina, reduziu a mortalidade por todas as causas em 31-39%.

Resultados semelhantes foram relatados em outro estudo europeu de uma grande coorte de 56.536 pacientes com diabetes tipo 2 que eram usuários de pioglitazona ou insulina pela primeira vez.

A mortalidade foi 67% menor em pacientes tratados com pioglitazona.

Embora a pioglitazona reduza os eventos cardiovasculares em pacientes com eventos cardiovasculares anteriores, com ou sem diabetes tipo 2, seu efeito em pacientes com diabetes tipo 2 recentemente diagnosticado e controlado de forma inadequada com metformina não está claro.

Em um recente estudo pragmático italiano, TOSCA-IT (Thiazolidine- diones or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial), pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com metformina foram randomizados para receber pioglitazona ou uma sulfonilureia como suplemento  em terapia.

Após um acompanhamento médio de 4,8 anos, não houve diferença nos eventos cardiovasculares entre os dois grupos.

No entanto, a falta de cardioproteção da pioglitazona neste estudo pode ter sido o resultado das seguintes razões: 1) apenas 11% dos participantes tiveram eventos cardiovasculares anteriores e, portanto, foi principalmente um ensaio de prevenção primária; 2) havia problemas metodológicos: o estudo não era cego e a taxa de descontinuação era maior em pacientes em uso de pioglitazona;  e 3) a taxa de eventos neste estudo foi extremamente baixa, e o estudo provavelmente foi insuficiente para detectar qualquer diferença significativa entre os dois grupos.  

Independentemente disso, parece que, como com inibidores SGLT2 e agonistas do receptor GLP-1, os efeitos cardiovasculares benéficos da pioglitazona são observados principalmente em pacientes com DCV preexistente.

• Mecanismos potenciais dos benefícios cardiovasculares da pioglitazona

É bem conhecido que ter como alvo apenas a hiperglicemia tem efeitos mínimos nos desfechos cardiovasculares.

Surge a questão de como o agente anti-hiperglicemiante pioglitazona é eficaz na doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).

A pioglitazona é o único verdadeiro sensibilizante à insulina disponível atualmente.

Ele melhora a resistência à insulina, que é um dos principais defeitos metabólicos na patogênese do diabetes tipo 2 e, possivelmente, do ASCVD.

Em estudos mecanísticos menores, a pioglitazona em comparação com a sulfonilureia glimepirida reduziu a progressão da aterosclerose medida por ultrassom intravascular.

No estudo CHICAGO (Carotid Intima-Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone), a pioglitazona também reduziu a taxa de aumento da espessura da íntima-média da carótida (CIMT).

No estudo ACT NOW (Actos Now for Prevention of Diabetes), a pioglitazona reduziu de forma semelhante a taxa de progressão da CIMT em pacientes com pré-diabetes.

Além de seus efeitos benéficos na sensibilidade à insulina do músculo esquelético e na função das células b, a pioglitazona melhora vários fatores de risco cardiovascular, incluindo a redução das concentrações plasmáticas de ácidos graxos livres, que desempenham um papel importante na resistência à insulina do músculo esquelético, hepática e de adipócitos e da disfunção endotelial.

Além dos efeitos metabólicos, a pioglitazona também possui potentes propriedades antiinflamatórias.  

Aumenta a citocina antiinflamatória adiponectina, enquanto reduz as citocinas pró-inflamatórias fator de necrose tumoral-a e o fator pró-coagulante inibidor do ativador do plasminogênio-1.

Em uma meta-análise de 15 ECRs, a pioglitazona também melhorou os fatores de risco cardiovascular convencionais; descobriu-se que reduz os triglicerídeos em 0,2 mmol / L, reduz o colesterol LDL em 0,13 mmol / L e aumenta o colesterol HDL em 0,068 mmol / L.

Observações semelhantes foram notadas em outra meta-análise recente, que analisou apenas o efeito da monoterapia com pioglitazona e mostrou que, em comparação com outras drogas anti-hiperglicêmicas, a pioglitazona teve um efeito favorável no metabolismo lipídico e na pressão arterial sistólica e diastólica.

Além disso, pequenos estudos mostraram que a pioglitazona melhora a função ventricular esquerda e sugeriram que ela tem efeitos antiateroscleróticos diretos na parede arterial.

Assim, a combinação dos efeitos da pioglitazona na sensibilidade à insulina, perfil lipídico, pressão arterial, inflamação sistêmica e, possivelmente, diretamente no endotélio vascular, provavelmente contribui para os efeitos benéficos da pioglitazona nos desfechos cardiovasculares no diabetes tipo 2.

• Efeitos adversos da pioglitazona

Um dos fatores que limitam o uso generalizado de pioglitazona é a preocupação com os potenciais efeitos adversos.

Aqui, abordamos os importantes efeitos adversos comuns, incluindo ganho de peso, retenção de líquidos e piora da ICC, fraturas e o risco de câncer de bexiga, bem como formas de mitigá-los.

A terapia com pioglitazona está associada a um ganho de peso de ~ 2–3 kg em 1 ano.

No entanto, o ganho de peso associado à pioglitazona está relacionado à dose; se a dose mais alta de 45 mg for evitada, o ganho de peso será relativamente modesto.  

Novamente, o ganho de peso é principalmente o resultado da redistribuição de gordura.

A gordura visceral é reduzida e a gordura no tecido adiposo subcutâneo é aumentada, que é metabolicamente mais saudável.

Assim, apesar do aumento da massa gorda, a quantidade de adiponectina adipocina antiinflamatória aumenta, enquanto as adipocinas pró-inflamatórias diminuem.

O problema com retenção de líquidos e ICC é uma preocupação, embora nem todos os estudos tenham mostrado aumento na incidência de ICC.

A pioglitazona não deve ser usada em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática.

Se o edema for a principal preocupação, a terapia combinada com um diurético de baixa dosagem ou inibidor de SGLT2 pode diminuir esse problema.

De fato, quando a empagliflozina foi adicionada à pioglitazona, houve perda de peso líquido.

Com relação às fraturas, essa preocupação se limita principalmente às mulheres na pós-menopausa e envolve principalmente as fraturas distais.

A pioglitazona deve ser usada com cautela em pacientes com risco de fraturas.

A preocupação com o câncer de bexiga com a pioglitazona foi inicialmente levantada durante o estudo PROactive, no qual um aumento não significativo no câncer de bexiga foi observado.

No entanto, durante o estudo observacional de longo prazo subsequente, no qual os participantes do PROactive foram acompanhados por 8,7 anos, não houve aumento no risco de câncer de bexiga.

Uma meta-análise no British Journal of Medicine foi o primeiro estudo a vincular o câncer de bexiga à pioglitazona; entretanto, não houve associação quando os casos de câncer de bexiga durante o primeiro ano foram subsequentemente excluídos.

Dois grandes estudos observacionais que analisaram dados de acompanhamento de 10 anos em pacientes tratados com pioglitazona não encontraram qualquer associação com câncer de bexiga.

Da mesma forma, em uma coorte multinacional com> 1 milhão de pacientes com diabetes tipo 2, o HR para câncer de bexiga com pioglitazona foi 1,01 (P = NS).

Outra meta-análise envolvendo um grande número de pacientes não encontrou evidências que ligassem a pioglitazona ao câncer de bexiga.

Assim, embora no momento não haja relação causal entre o tratamento com pioglitazona e câncer de bexiga, esse medicamento deve ser evitado em pacientes com câncer de bexiga ativo e naqueles com histórico de câncer de bexiga anterior.

• Quando usar pioglitazona

Junto com a modificação abrangente do estilo de vida, o metformina é recomendado como a terapia de primeira linha para todos os pacientes com diabetes tipo 2, e outros medicamentos podem ser adicionados posteriormente.

Um estudo recente demonstrou que o tratamento intensivo precoce com uma combinação de metformina, pioglitazona e exenatida fornece um controle glicêmico mais durável do que a intensificação gradual padrão da terapia anti-hiperglicêmica.

A pioglitazona pode ser iniciada como monoterapia ou em combinação com metformina e um inibidor de SGLT2 ou agonista do receptor de GLP-1, particularmente em pacientes com DCV preexistente e aqueles com alto risco de DCV.

Como a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 é obesa, o ganho de peso e o edema são preocupações que desencorajam muitos prestadores de cuidados primários de prescrever este medicamento.

Esse problema pode ser resolvido usando uma dose mais baixa de pioglitazona (15 ou 30 mg / dia) e usando-a em combinação com um inibidor de SGLT2 ou agonista do receptor de GLP-1.

Mostramos anteriormente que mesmo a pioglitazona em baixas doses (15 mg / dia) melhorou o controle glicêmico, a função das células B e a inflamação com ganho mínimo de peso.

Na verdade, uma combinação de pioglitazona com um dos mais novos agentes antidiabéticos pode ter efeitos cardioprotetores sinérgicos.

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sábado, 9 de outubro de 2021

(Conteúdo para Médicos) Associação de Iniciação da Terapia com Estatinas com Progressão do Diabetes - Um Estudo Retrospectivo de Coorte Combinada

Pergunta 

Qual é a associação entre o início do tratamento com estatinas e a progressão do diabetes em pacientes com diabetes?

Achados 

Este grande estudo de coorte retrospectivo incluiu 83 022 pares pareados com pontuação de propensão de usuários e não usuários de estatinas e descobriu que o desfecho composto diabetes-progressão foi significativamente maior entre pacientes com diabetes que usaram estatinas do que entre pacientes com diabetes que não usaram estatinas. 

O estudo examinou 12 anos de dados sobre pacientes cobertos pelo sistema de saúde Veterans Affairs e desenhos de novos usuários e comparadores ativos para avaliar associações entre o início das estatinas e a progressão do diabetes de 2003 a 2015.

Significado 

O uso de estatinas foi associado à progressão do diabetes em pacientes com diabetes - os usuários de estatina tiveram uma maior probabilidade de início do tratamento com insulina, desenvolvendo hiperglicemia significativa, experimentando complicações glicêmicas agudas e recebendo um número aumentado de classes de medicamentos hipoglicemiantes.

Resumo

Importância 

A terapia com estatinas tem sido associada ao aumento da resistência à insulina; no entanto, suas implicações clínicas para o controle do diabetes entre pacientes com diabetes são desconhecidas.

Objetivo 

Avaliar a progressão do diabetes após o início do uso de estatinas em pacientes com diabetes.

Desenho, Cenário e Participantes 

Este foi um estudo retrospectivo de coorte pareada usando desenhos de novo usuário e comparador ativo para avaliar associações entre o início da estatina e a progressão do diabetes em uma coorte nacional de pacientes cobertos pelo Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA dos anos fiscais de 2003 a 2015. 

Os pacientes incluídos tinham 30 anos ou mais; haviam sido diagnosticados com diabetes durante o período do estudo; e eram usuários regulares do sistema de saúde Veterans Affairs, com registros de informações demográficas, encontros clínicos, sinais vitais, dados laboratoriais e uso de medicamentos.

Intervenções 

Início do tratamento com estatinas (usuários de estatina) ou com bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons (comparadores ativos).

Principais Resultados e Medidas 

O desfecho composto de progressão do diabetes compreendeu o seguinte: início de nova insulina, aumento no número de classes de medicamentos hipoglicemiantes, incidência de 5 ou mais medições de glicose no sangue de 200 mg/dL ou mais, ou um novo diagnóstico de cetoacidose ou diabetes não controlado.

Resultados 

Dos 705 774 pacientes elegíveis, combinamos 83 022 pares de usuários de estatinas e comparadores ativos; a coorte pareada tinha uma idade média (DP) de 60,1 (11,6) anos; 78 712 (94,9%) eram homens; 1715 (2,1%) eram índios americanos/Ilhas do Pacífico/nativos do Alasca, 570 (0,8%) eram asiáticos, 17 890 (21,5%) eram negros e 56 633 (68,2%) eram brancos. 

O desfecho de progressão do diabetes ocorreu em 55,9% dos usuários de estatinas vs 48,0% dos comparadores ativos (odds ratio, 1,37; IC 95%, 1,35-1,40; P < 0,001). 

Cada componente individual do desfecho composto foi significativamente maior entre os usuários de estatinas. 

A análise secundária demonstrou uma relação dose-resposta com uma maior intensidade de redução da lipoproteína-colesterol de baixa densidade associada a uma maior progressão do diabetes.

Conclusões e relevância 

Este estudo retrospectivo de coorte pareada descobriu que o uso de estatinas estava associado à progressão do diabetes, incluindo maior probabilidade de início do tratamento com insulina, hiperglicemia significativa, complicações glicêmicas agudas e um aumento do número de prescrições de classes de medicamentos hipoglicemiantes. 

A relação risco-benefício do uso de estatinas em pacientes com diabetes deve levar em consideração seus efeitos metabólicos.

Introdução

Diretrizes recomendam a terapia com estatinas para todos os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (diabetes) com 40 a 75 anos de idade e com um nível de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) de 70 mg/dL ou mais (para converter em mmol/L, multiplicar por 0,0259) para prevenção primária de doenças cardiovasculares (DC Vários ensaios clínicos randomizados (ECRs) e grandes estudos observacionais prospectivos e retrospectivos observaram que os pacientes tratados com terapia com estatinas (doravante, usuários de estatinas) apresentaram aumento da resistência à insulina, níveis de hemoglobina A1C (HbA1C) e níveis plasmáticos de glicose em jejum. 

Em um grande estudo observacional, o uso de estatinas foi associado a uma redução de 24% na sensibilidade à insulina.

Apesar da redução significativa na sensibilidade à insulina e do aumento da insulina plasmática de jejum, a diferença na glicose plasmática de jejum e HbA1C entre usuários e não usuários de estatinas parece modesta.

Por exemplo, um grande RCT observou que um aumento na HbA1C foi de 0,30% no grupo da rosuvastatina e 0,22% no grupo do placebo (P <0,001), e não houve diferença significativa na glicose sérica em jejum entre os grupos.

Uma mudança modesta na glicemia de jejum após o início da estatina, apesar de uma mudança relativamente grande na resistência à insulina e nos níveis de insulina em jejum, merece mais estudos. 

Os médicos podem escalonar a terapia antidiabética para compensar o aumento da glicose no sangue; portanto, os níveis de HbA1C podem subestimar como a terapia com estatinas influencia o controle do diabetes. 

No entanto, o aumento da resistência à insulina é preocupante porque pode alimentar a progressão da doença do diabetes.

É importante entender a importância clínica do aumento da resistência à insulina ao atendimento real ao paciente.

A Força-Tarefa de Segurança do Diabetes com estatinas observou a escassez de dados sobre como o uso de estatinas afeta o controle glicêmico.

O objetivo do presente estudo foi comparar a progressão do diabetes (avaliando novos inícios de tratamento com insulina, mudanças no número de classes de medicamentos hipoglicemiantes de glicose e novas hiperglicemia persistente ou complicações glicêmicas agudas) após o início das estatinas com progressão entre não usuários em uma coorte nacional de pacientes cobertos pelo Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA (VA).

• Discussão

Este estudo de uma coorte nacional de pacientes com VA com diabetes descobriu que o uso de estatinas estava associado a uma intensificação do tratamento do diabetes, incluindo um maior risco de iniciar a insulina e o uso de mais classes de medicamentos para redução da glicose.

Esse aumento no tratamento do diabetes foi associado a um pior controle do diabetes, incluindo nova hiperglicemia persistente e complicações glicêmicas agudas.  

Além disso, houve uma associação dose-resposta entre a intensidade da redução do colesterol LDL e o risco dos resultados do estudo, com maior intensidade da redução do colesterol LDL associada a maiores chances de progressão do diabetes.

Por exemplo, as chances de progressão do diabetes entre usuários de estatina e não usuários foram de 1,83, 1,55 e 1,45 para redução do colesterol de alta, moderada e baixa intensidade, respectivamente.

Usando a fórmula de Bender e Blettner, o número necessário para ser exposto às estatinas para 1 pessoa adicional para experimentar o resultado da progressão do diabetes foi 13. 

Embora a diferença média entre a glicose no sangue durante o acompanhamento e a linha de base entre os usuários de estatina em contraste com os não usuários foi modesta, houve um aumento significativo na terapia do diabetes que não foi associado a melhores resultados clínicos.

Este custo metabólico associado à estatina não foi medido pelos ECRs, que em vez disso se concentraram principalmente nos benefícios cardiovasculares.

De 2009 a 2015, as visitas anuais ao departamento de emergência por crise hiperglicêmica quase dobraram, a hospitalização aumentou em 73% e as mortes relacionadas aumentaram em 55%.

Este ressurgimento de complicações específicas do diabetes merece atenção e um chamado para examinarmos nossas práticas e objetivos.

O maior risco de progressão do diabetes associado ao uso de estatina pode parecer menos consequente, pelo menos a curto e intermediário prazo, do que os benefícios cardiovasculares do uso de estatina, especialmente quando usado para prevenção secundária.

No entanto, a progressão do diabetes tem efeitos de longo prazo na qualidade de vida e na carga do tratamento, o que merece consideração ao discutir o perfil geral de risco-benefício, especialmente quando usado para prevenção primária.

Neste estudo, aproximadamente 77% da coorte não tinha DCV conhecida no início do estudo.

Um estudo de coorte recente relatou que pacientes com diabetes com 5 fatores de risco dentro de uma faixa de controle alvo (por exemplo, colesterol LDL <97 mg / dL) tinham pouco ou nenhum risco excessivo de desfechos de DCV. 

É importante notar que 61,5% dos pacientes nesta coorte usaram estatinas, e o HbA1C foi um preditor mais forte do que o colesterol LDL de risco de morte por qualquer causa.  

Além disso, alguns estudos demonstraram que apenas pacientes com diabetes há pelo menos 10 a 15 anos apresentam risco aumentado de eventos cardiovasculares.

Em 1 desses estudos, apenas 31% dos pacientes com diabetes e 66% daqueles com diabetes e doença coronariana usaram estatinas no início do estudo.

Vários ECRs, estudos de randomização mendeliana, estudos observacionais e estudos em animais, demonstraram que o uso de estatinas aumenta a resistência à insulina.

A associação do uso de estatinas com a progressão do diabetes pode ser explicada por seu efeito na resistência à insulina (eDiscussion in the Supplement).

A resistência à insulina demonstrou aumentar o risco de complicações diabéticas, disfunção endotelial, inflamação e aumento da reatividade plaquetária.

 • Pontos fortes e limitações
 
Pontos fortes deste estudo são seu grande tamanho e período de acompanhamento longitudinal com dados clínicos detalhados.

Também digno de nota, os pacientes do grupo de não usuários não receberam terapia com estatinas, apesar das diretrizes recomendando estatinas, um achado consistente com outros estudos que indicam que, na prática comunitária, muitos pacientes não recebem estatinas de acordo com as diretrizes.

As definições do presente estudo da intensidade da redução do colesterol são guiadas, mas não idênticas, às definições usadas pelo American College of Cardiology / American Heart Association (ACC / AHA) e pela American Diabetes Association.

O ACC / AHA identifica alta  -intensidade de estatinas com base em sua eficácia esperada na redução do colesterol LDL em 50% ou mais.  

Para este estudo, definimos a redução intensiva do colesterol entre os usuários de estatina como a redução do colesterol LDL médio durante o período de acompanhamento em 50% ou mais em comparação com a média basal.

Da mesma forma, nossas definições para redução do colesterol de intensidade baixa e moderada usaram os mesmos limites de corte das diretrizes ACC / AHA, mas usaram a redução real no colesterol LDL médio durante o acompanhamento.

Nossa abordagem incorpora uma medida de adesão ao tratamento, não simplesmente preenchimento de prescrições.

Este estudo também teve algumas limitações inerentes aos dados observacionais retrospectivos;  portanto, sempre há uma chance de confusão residual não medida.

Pode-se argumentar que os usuários de estatina têm um acompanhamento mais próximo, resultando em viés de averiguação.

No entanto, os encontros ambulatoriais da coorte compatível com PS durante o período de acompanhamento não foram mais frequentes entre os usuários de estatina do que entre os não usuários.  

Estudos anteriores mostraram que o ajuste ao número de encontros ocorridos durante o período de acompanhamento não afetou os resultados se as características basais foram descritas de forma adequada.

Pode-se argumentar que os médicos que prescreveram estatinas também podem ter tentado controlar agressivamente o diabetes adicionando mais agentes redutores de glicose; no entanto, isso não explicaria o aumento da hiperglicemia persistente nem a cetoacidose, que seria de se esperar que diminuísse.  

Também pode ser argumentado que a confusão por indicação pode ter desempenhado um papel nos achados do estudo, especificamente em pacientes com complicações diabéticas que podem ter sido tratados com estatinas e terapia antidiabética mais agressiva.

No entanto, a análise de sensibilidade, que excluiu pacientes que apresentaram quaisquer complicações diabéticas, cetoacidose, diabetes não controlada ou DCV em menos de 60 dias da data do índice, demonstrou uma associação do uso de estatinas com a progressão do diabetes, com chances semelhantes às da análise primária.  

Também não pudemos determinar se a associação do uso de estatinas com a progressão do diabetes foi devido ao uso de estatinas ou ao colesterol LDL mais baixo - isto é, as estatinas são inseparáveis ​​de seu efeito redutor do colesterol.

A definição do resultado composto do estudo também teve algumas limitações; um aumento no número de agentes redutores de glicose assumiu que todos os agentes tinham potência semelhante. Além disso, selecionar 5 ou mais episódios de glicose no sangue parece arbitrário; no entanto, o resultado foi aplicado igualmente a usuários e não usuários de estatina e todos os componentes do resultado composto foram direcionalmente os mesmos. Os dados do estudo não puderam diferenciar com segurança entre os tipos de diabetes porque não há algoritmo confiável para fazer isso em um conjunto de dados como este e, independentemente, não há razão para acreditar que teria afetado diferencialmente usuários de estatina versus não usuários.

Esperamos que a extensa correspondência dos 2 grupos nas características basais, incluindo complicações microvasculares e macrovasculares do diabetes, possa ter atuado como um substituto para a gravidade e cronicidade do diabetes.  

Os pacientes cobertos pela VA eram predominantemente homens, o que pode limitar a generalização; no entanto, a pesquisa mostrou que os homens cobertos pelo VA têm características semelhantes às dos indivíduos cobertos por outros seguros.

Por fim, o protocolo do estudo não foi pré-publicado.

• Conclusões

Este grande estudo retrospectivo de coorte combinada descobriu que o uso de estatinas estava associado a um maior risco de escalonamento do tratamento do diabetes e a um risco aumentado de complicações hiperglicêmicas.

Este custo metabólico não foi considerado em ensaios clínicos randomizados de estatinas.

Mais pesquisas são necessárias para formar uma abordagem sob medida de risco para equilibrar os benefícios cardiovasculares da terapia com estatinas com seu risco de progressão do diabetes.

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sexta-feira, 8 de outubro de 2021

(Conteúdo para Médicos e Nutricionistas) - Sarcopenia - Por Prof. Valentim Magalhães

Nas últimas décadas, a importância da dieta vem ganhando atenção no envelhecimento, prevenção e tratamento de doenças. A sarcopenia, uma doença muscular caracterizada pela diminuição da força, massa e função muscular está associada a um risco aumentado de declínio funcional, fragilidade, hospitalização e morte.⁣
O tratamento da sarcopenia continua sendo um desafio, uma vez que a população idosa apresenta diversos fatores que aceleram ainda mais o processo de perda de massa muscular, como disfagia, maior tendência a disbiose, menor capacidade absortiva e resistência à insulina.⁣
Encontrar medidas nutricionais adequadas para manter a saúde muscular, preservar a função e a independência em idosos é de grande relevância. Nesse contexto, se destaca a suplementação de leucina.⁣
Em 2019, foi publicado uma revisão na Nutrients com 23 estudos analisando o efeito da leucina ou proteína enriquecida com leucina no tratamento da sarcopenia, os critérios analisados foram força muscular, massa magra e capacidade funcional. Foi observado que a suplementação de leucina isolada ou em conjunto com a vitamina D pode ter um efeito protetor da massa magra, melhora do desempenho (velocidade de caminhada) mas não aumenta força. ⁣
Por outro lado, as intervenções que incluem um programa de exercício físico co-administrado com suplementação de leucina mostraram efeitos mais positivos, incluindo aumento de força, comparado aos indivíduos que realizam exercício físico sem suplementação ou que recebem apenas intervenção nutricional. As doses utilizadas foram em torno de 1,2 a 6g de leucina/d.⁣
Uma revisão sistemática com meta-análise publicada no inicio desse mês concluiu que a leucina apresenta alto nível de evidência disponível para o tratamento da doença e tem um efeito significativo na massa muscular de idosos com sarcopenia. Recomenda-se a suplementação de proteínas junto com o treinamento resistido para aumentar a massa e a força muscular, principalmente em pessoas obesas e por ≥ 24 semanas.

Referências:
1) Martínez-Arnau, Fonfría-Vivas, & Cauli. (2019). Beneficial Effects of Leucine Supplementation on Criteria for Sarcopenia: A Systematic Review. Nutrients, 11(10), 2504. doi:10.3390/nu11102504.
2) Evelien Gielen, David Beckwée, Andreas Delaere & Sandra De Breucker. (2020). Nutritional interventions to improve muscle mass, muscle strength, and physical performance in older people: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Nutrition Reviews, https://doi.org/10.1093/nutrit/nuaa011.

Autor: Prof. Valentim Magalhães

(Conteúdo para Médicos) O jejum intermitente envolve intervalos de limitação da ingestão de alimentos por longos períodos de tempo.

Essa abordagem dietética pode ser usada para tentativas de perda de peso, para outros objetivos de saúde ou como parte de algumas práticas religiosas. Dietas populares de jejum intermitente envolvem alimentação diária com restrição de tempo (como 16-24 horas de jejum) ou jejum intermitente de dia inteiro em 2 a 4 dias (ou mais) por semana. Alguns regimes permitem uma ingestão calórica muito baixa (500-700 calorias por dia) em um dia de jejum.

O que acontece com o corpo humano durante períodos de jejum intermitente?

Após um período de jejum de 8 a 12 horas, o fígado começa a quebrar os ácidos graxos para produzir corpos cetônicos. O corpo humano usa corpos cetônicos como uma fonte alternativa de combustível para sustentar órgãos e tecidos vitais quando a fonte normal (glicose) não está disponível. Estudos mostraram que o jejum intermitente diminui os marcadores inflamatórios sanguíneos e melhora a regulação da glicose.

O jejum intermitente ajuda as pessoas a perder peso?

Estudos com duração entre 12 semanas e 12 meses não mostraram diferença na perda de peso quando o jejum intermitente é comparado com uma dieta diária com restrição calórica. No entanto, entre 27% e 40% desses participantes do estudo abandonaram o jejum intermitente, demonstrando o desafio de adesão a dietas de jejum intermitente.

O jejum intermitente melhora a saúde?

O jejum intermitente demonstrou resultar em diminuições na pressão arterial, frequência cardíaca em repouso, colesterol e triglicérides, glicose e insulina. Embora essas melhorias nos fatores de risco cardiovascular geralmente comecem dentro de 2 a 4 semanas após o início de uma dieta de jejum intermitente, elas se dissipam dentro de várias semanas após retomar uma dieta normal.

Riscos Potenciais e Efeitos Colaterais do Jejum Intermitente

Jejum intermitente pode produzir efeitos colaterais, incluindo fraqueza, fome, desidratação, dores de cabeça, dificuldade de concentração, pressão arterial baixa ou desmaios. Recomenda-se a discussão com um nutricionista antes de iniciar uma dieta de jejum intermitente para garantir que as necessidades nutricionais sejam atendidas. Jejum intermitente não é recomendado para mulheres grávidas ou lactantes, idosos frágeis, indivíduos com imunodeficiência ou aqueles com ou em risco de transtornos alimentares. Jejum intermitente pode ser perigoso para pacientes com diabetes devido ao aumento da probabilidade de hipoglicemia (baixo nível de açúcar no sangue). Pacientes com diabetes ou outras condições de saúde que estão pensando em tentar uma dieta de jejum intermitente devem discutir os potenciais benefícios e riscos com seu médico antes de começar.

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quinta-feira, 7 de outubro de 2021

(Conteúdo para médicos e nutricionistas) - Estudo descobre quanto peso perder para o controle do diabetes tipo 2

A evidência dos benefícios da perda de peso no manejo da DT2 vem de várias fontes. No estudo DiRECT, que avaliou uma intervenção intensiva no estilo de vida em pacientes com sobrepeso ou obesidade e DT2 com menos de 6 anos de duração, mostrou remissão da DT2 aos 2 anos em 70% daqueles que perderam 15 kg ou mais (com um peso basal médio de 100 kg).

Um novo estudo descobriu que uma perda de peso de 15% ou mais deve se tornar um foco central no gerenciamento do diabetes tipo 2 (DT2), pois tem o potencial de retardar o progresso e até reverter muitos casos e reduzir complicações.

Os resultados do estudo foram publicados na revista 'The Lancet'.

A estratégia proposta foi apresentada na Reunião Anual desta semana da Associação Europeia para o Estudo do Diabetes (EASD), realizada on-line este ano.

"Propomos que, para a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 sem doença cardiovascular, o foco principal do tratamento deve ser gerenciar a principal anormalidade subjacente e o impulsionador da doença: obesidade", afirmou o coautor do artigo, Dr. Ildiko Lingvay, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, EUA.

"Essa abordagem teria o benefício adicional de abordar não apenas o açúcar alto no sangue, mas outras complicações relacionadas à obesidade, como fígado gorduroso, apneia obstrutiva do sono, osteoartrite, pressão alta e um perfil elevado de gorduras no sangue, tendo assim um impacto muito maior na saúde geral da pessoa do que apenas gerenciar o açúcar no sangue sozinho", acrescentou o Dr.

"O tratamento da obesidade para alcançar uma perda sustentada de 15% do peso corporal mostrou ter um grande impacto na progressão do diabetes tipo 2 e até resultar na remissão do diabetes em alguns pacientes", acrescentou a coautora, Dra. Priya Sumithran, Universidade de Melbourne, Melbourne, VIC, Austrália.

A evidência dos benefícios da perda de peso no manejo da DT2 vem de várias fontes. No estudo DiRECT, que avaliou uma intervenção intensiva no estilo de vida em pacientes com sobrepeso ou obesidade e DT2 com menos de 6 anos de duração, mostrou remissão da D22 aos 2 anos em 70% daqueles que perderam 15 kg ou mais (com um peso basal médio de 100 kg).

Estudos de cirurgia de obesidade (bariátrica) também mostraram benefícios imediatos e sustentados para pacientes com DT2 e obesidade - reduzindo a necessidade de medicamentos hipoglicemiantes dentro de dias após a cirurgia e melhorando múltiplos indicadores de saúde a longo prazo.

O artigo também discute os vários tratamentos medicamentosos disponíveis para controle de peso. Cinco agentes (orlistate, fentermina-topiramato, naltrexona-bupropiona, liraglutida 3,0 mg e semaglutida 2,4 mg) são aprovados por uma ou mais autoridades reguladoras em todo o mundo para controle do peso crônico.

Semaglutida semanal 2,4 mg foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em junho de 2021. Há também muitas outras drogas sendo desenvolvidas, como o tirzepatida (que é um agonista dos receptores tanto para o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) quanto para o polipeptídeo inibitório gástrico (GIP)).

Estudos desses novos produtos farmacêuticos, como semaglutida 2,4 mg e tirzepatida 15,0 mg, relataram que 15% do peso corporal pode ser prontamente perdido em mais de 25% dos participantes com DT2 e quase normalização do controle de açúcar no sangue na maioria dos participantes.

A maioria dos pacientes (40-70 por cento) com diabetes tipo 2 terá uma ou mais características de resistência à insulina, o que significa que seu DT2 provavelmente é impulsionado pelo aumento da gordura corporal.

"As principais características que identificam pessoas nas quais o aumento da gordura corporal é um dos principais contribuintes mecanicistas para o diabetes tipo 2 são a presença de adiposidade central (gordura ao redor da cintura), aumento da circunferência da cintura, múltiplas marcas na pele, pressão alta e doença hepática gordurosa", explicou o Dr. Lingvay.

"Nesta população, propomos uma meta de tratamento de perda de peso total de pelo menos 15%, com a intenção de não apenas melhorar o controle do açúcar no sangue, mas sim como a maneira mais eficaz de interromper a fisiopatologia central do diabetes tipo 2 e, assim, mudar seu curso a longo prazo e prevenir suas complicações metabólicas associadas", continuou o Dr. Lingvay.

Os autores delinearam considerações importantes ao redefinir as metas de tratamento para pacientes com DT2 com foco na perda de peso sustentada. Em primeiro lugar, a iniciativa deve ser impulsionada pela atualização das diretrizes de tratamento para incluir perda de peso substancial e sustentada como meta primária de tratamento para pacientes com DT2.

Os sistemas de saúde devem se concentrar nos benefícios a montante da redução da obesidade na prevenção ou controle da DT2, em vez dos custos mais altos de tratar alguém com DM2 avançada e no conjunto de complicações que podem vir com a condição.

"Também é vital que o gerenciamento da prática médica se refoque para incorporar efetivamente o controle de peso para pacientes com diabetes tipo 2", disse o Dr. Lingvay.

"Os profissionais de saúde, especialmente aqueles que gerenciam pessoas com diabetes rotineiramente, devem ser treinados e ter experiência em todos os aspectos do manejo da obesidade. A equipe de apoio deve ser treinada para apoiar os pacientes em suas jornadas de perda de peso, e as práticas devem considerar a necessidade de pessoal especializado para fornecer o componente educacional das novas estratégias de tratamento propostas", acrescentou o Dr. Lingvay.

Os autores concluíram: "É o momento certo para considerar a adição de perda de peso substancial (ou seja, por cento de dois dígitos) como um alvo principal para o tratamento de muitos pacientes com diabetes tipo 2. Essa abordagem abordaria a fisiopatologia do processo de doença para diabetes tipo 2; reconheceria a patologia do tecido adiposo como um dos principais impulsionadores subjacentes do continuum de obesidade, diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares; e colheria benefícios metabólicos muito além do controle do açúcar no sangue. Tal mudança nas metas de tratamento reconheceria a obesidade como uma doença com complicações reversíveis e exigiria uma mudança no atendimento clínico." 

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(Conteúdo para Médicos) Escolha BRAs em vez de inibidores da ECA para tratamento de hipertensão de primeira linha, sugere uma nova análise

 • A História de Fundo

As diretrizes do Colégio Americano de Cardiologia (ACC)/American Heart Association (AHA) de 2017 e as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia de 2018 e da Sociedade Europeia de Hipertensão (ESC/ESH) também recomendam várias classes de medicamentos para o tratamento de hipertensão de primeira linha:

Inibidores da ECA,

BRAs,

bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridina ou não diidropiridina, e

tiazida ou diuréticos semelhantes a tiazidas.

A nova análise é a mais recente de um conjunto de estudos, chamado de série Geração e Avaliação de Evidências em Grande Escala Através de uma Rede de Bancos de Dados para Hipertensão (LEGEND-HTN), que compara a segurança e a eficácia desses medicamentos na prevenção de eventos cardiovasculares.

A maioria dos estudos que as diretrizes consideraram tem mais de 2 décadas. “Dados os grandes bancos de dados agora disponíveis, queríamos ver se a experiência do mundo real com os medicamentos revelaria diferenças importantes”, escreveu o autor sênior George Hripcsak, MD, professor e presidente de informática biomédica da Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, sobre a LEGEND-HTN em um e-mail para a JAMA.

• O que aprendemos até agora

Em análises publicadas entre o final de 2019 e o início de 2021, os pesquisadores da LEGEND-HTN descobriram que

A maioria dos medicamentos recomendados pelo ACC/AHA teve eficácia comparável; apenas os bloqueadores dos canais de cálcio não diidropiridínicos foram significativamente inferiores às outras classes. Os diuréticos tinham um perfil de segurança melhor do que os inibidores da ECA.

Os diuréticos clortalidona e hidroclorotiazida tiveram eficácia comparável, mas este último medicamento teve um melhor perfil de segurança.

Os βbloqueadores de terceira geração não mostraram melhor segurança ou eficácia do que o atenolol, um medicamento de segunda geração. As diretrizes (ESC/ESH) endossam os betabloqueadores junto com as outras classes de medicamentos como uma opção de primeira linha; eles são uma classe de medicamentos de segunda linha nas diretrizes da ACC/AHA.

• O Design

O novo estudo da série LEGEND-HTN é a maior comparação frente a frente de inibidores da ECA e BRAs até o momento. Incluiu dados de quase 3 milhões de pacientes com hipertensão que iniciaram o tratamento de primeira linha com 1 das classes de medicamentos entre 1996 e 2018. Os pesquisadores recuperaram as informações de 8 reivindicações administrativas e bancos de dados eletrônicos de saúde da Alemanha, Coréia do Sul e EUA que fazem parte da rede Observational Health Data Sciences and Informatics coordenada na Universidade de Columbia.

Eles investigaram diferenças entre os tipos de medicamentos e o risco de ter um infarto agudo do miocárdio, hospitalização por insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico ou um composto desses eventos cardiovasculares mais morte súbita cardíaca. Eles também examinaram 51 resultados secundários de eficácia e segurança.

Para reduzir o viés, eles publicaram o desenho do estudo e o software com antecedência. Eles usaram todas as informações disponíveis do paciente, o que minimizou os efeitos de outros fatores de confusão. Finalmente, eles verificaram se há 76 outros desfechos que não se acredita serem causados por nenhum dos tipos de medicamento para confirmar que sua análise sofisticada funcionou como esperado.

• O que a Nova Análise Descobriu

Embora existam alguns dados conflitantes, a maioria dos estudos anteriores descobriu que os BRAs têm eficácia semelhante aos inibidores da ECA para prevenir complicações da hipertensão, com melhor tolerabilidade. Tosse e angioedema - inchaço nas camadas profundas da pele e de outros tecidos - estão entre os efeitos adversos bem conhecidos dos inibidores da ECA. "Procuramos confirmar isso e procurar novas diferenças", escreveu Hripcsak sobre a nova análise. Descobriu que:

• Nos bancos de dados incluídos, cerca de 2,3 milhões de pacientes iniciaram terapia de pressão arterial com um inibidor da ECA e cerca de 674 mil com um BRA.

• Não houve diferenças estatisticamente significativas nos desfechos cardiovasculares primários entre os 2 grupos.

• No entanto, os pacientes que receberam BRAs tiveram um risco menor de angioedema, tosse, pancreatite aguda e sangramento gastrointestinal (GI).

• Explicando os Efeitos Adversos

O principal autor do estudo, RuiJun Chen, MD, explicou em um e-mail que os inibidores da ECA e os BRAs agem em pontos diferentes ao longo da mesma via fisiológica - o sistema renina-angiotensina - que ajuda a regular a pressão arterial. O hormônio angiotensina II aumenta a pressão arterial constriindo os vasos sanguíneos e liberando outros hormônios para aumentar a retenção de sódio e água. Os inibidores agem mais cedo na via para bloquear a ECA, que converte a angiotensina I em angiotensina II, enquanto os BRA bloqueiam os receptores a jusante da angiotensina II.

“Os inibidores da ECA fazem com que seu corpo produza menos angiotensina II, enquanto os BRAs bloqueiam os efeitos da angiotensina II, ambos trabalhando para reduzir a pressão arterial”, escreveu Chen, que foi pós-doutorando na Universidade de Columbia durante o estudo e agora é professor assistente de ciência de dados translacionais e informática no Geisinger Medical Center em

Outro papel importante da ECA é quebrar a bradicinina, um peptídeo que desencadeia vasodilatação e medeia a inflamação. Os inibidores da ECA causam acúmulo de bradicinina, o que em alguns pacientes pode levar à tosse e angioedema. Alguns relatos de caso também associaram inibidores da ECA à pancreatite. Embora os pesquisadores tenham hipotetizado como o acúmulo de bradicinina poderia inflamar o pâncreas, “isso não foi bem estudado nem confirmado”, escreveu Chen. “E não houve mecanismo prévio que estejamos cientes de vincular os inibidores da ECA ao sangramento GI.”

• Algumas advertências

É possível que o risco aumentado de pancreatite e sangramento GI com inibidores da ECA possa ser devido ao acaso. Quando os pesquisadores empregaram uma correção estatística conservadora, o sangramento GI e a pancreatite não ultrapassaram mais o limiar de significância.

A maioria dos pacientes que receberam inibidores da ECA—80%—estava tomando lisinopril. Seus efeitos, portanto, podem ter tido um peso desproporcional na comparação entre classes de medicamentos.

O estudo foi desenhado em torno de pacientes que receberam medicamentos anti-hipertensivos pela primeira vez. 

Os resultados não se aplicam diretamente a pacientes que já tomam 1 dos medicamentos e estão considerando mudar ou adicionar outro, advertiu Hripcsak.

• O que vem a seguir?

Os pesquisadores planejam investigar se subgrupos de pacientes podem se beneficiar de 1 das classes de medicamentos em detrimento da outra, e também estudarão as diferenças entre medicamentos individuais dentro das classes. Estudos adicionais são necessários para confirmar a descoberta de que os inibidores da ECA têm um risco aumentado de pancreatite e sangramento gastrointestinal.

• A Conclusão Clínica

Os inibidores da ECA estão no mercado há substancialmente mais tempo, então os médicos estão mais familiarizados com eles e tendem a prescrevê-los mais. Mas os achados apoiam uma mudança para BRAs em vez de inibidores da ECA para o tratamento de hipertensão de primeira linha.

“Nosso estudo confirmou conhecimento e crença anteriores sobre inibidores da ECA e BRAs, e não revelou efeitos colaterais surpreendentes dos BRA”, escreveu Hripcsak. “Portanto, para pacientes que tomam medicamentos anti-hipertensivos pela primeira vez, médicos e pacientes devem considerar o uso de BRAs em vez de inibidores da ECA.”

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quarta-feira, 6 de outubro de 2021

(Conteúdo para médicos) - O manejo da obesidade como meta primária do tratamento para o diabetes tipo 2: hora de reformular a conversa

Resumo

A obesidade agora é reconhecida como uma doença associada a morbidade grave e aumento da mortalidade. Uma de suas principais complicações metabólicas é o diabetes tipo 2, já que as duas condições compartilham os principais mecanismos fisiopatológicos. Sabe-se que a perda de peso reverte as anormalidades metabólicas subjacentes do diabetes tipo 2 e, como tal, melhora o controle glicêmico; a perda de 15% ou mais do peso corporal pode ter um efeito modificador da doença em pessoas com diabetes tipo 2, um resultado que não é alcançável por qualquer outra intervenção hipoglicemiante. Além disso, a perda de peso nessa população exerce benefícios que vão além do controle glicêmico para melhorar os fatores de risco para doenças cardiometabólicas e qualidade de vida. Revisamos as evidências que apoiam o papel da perda de peso no manejo do diabetes tipo 2 e propomos que muitos pacientes com diabetes tipo 2 se beneficiariam de ter uma abordagem centrada no peso primário para o tratamento do diabetes. Discutimos os desafios logísticos para implementar uma nova meta de tratamento primário centrado no peso em pessoas com diabetes tipo 2.

Introdução

Na última década, o manejo de pacientes com diabetes tipo 2 passou por uma grande mudança conceitual, com os objetivos do tratamento mudando para incluir uma meta cardiocêntrica na subpopulação com alto risco cardiovascular, juntamente com a meta glicocêntrica singular que há muito tempo é realizada.

Esse avanço foi impulsionado por estudos que mostram que vários agentes hipoglicemiantes, usados além do padrão de atendimento tratando as consequências metabólicas a jusante, que tendem a ocorrer no final do curso da doença.

Uma oportunidade promissora está em intervir a montante para abordar o principal fator fisiopatológico do diabetes tipo 2 e suas complicações metabólicas associadas: obesidade (figura 1).

A perda sustentada de pelo menos 15% do peso corporal tem um grande efeito na progressão do diabetes tipo 2, induzindo remissão em uma grande proporção de pacientes e melhorando acentuadamente o estado metabólico em muitos outros.

Até 2021, a única intervenção que poderia resultar rotineiramente na manutenção da perda de peso dessa magnitude era a cirurgia bariátrica. No entanto, apesar de seus benefícios consideráveis, um procedimento cirúrgico complexo não é viável ou escalável como pilar para uma intervenção em toda a população. Agora, com produtos farmacêuticos eficazes para reduzir o peso corporal em andamento, muitos dos quais também podem reduzir diretamente a concentração de glicose no sangue, é hora de repensar as metas de tratamento para pacientes com diabetes tipo 2 para posicionar o controle da obesidade como um objetivo principal (ou seja, visando perda substancial de peso como o principal meio de tratar pacientes com diabetes tipo 2 e atingir metas glicêmicas). Tal intervenção centrada no peso interromperia a fisiopatologia subjacente do diabetes tipo 2, reverteria ou retardaria o curso da doença, beneficiaria concomitantemente outros fatores de risco cardiovascular associados e preveniria complicações microvasculares e macrovasculares do diabetes tipo 2 a longo prazo.

Aqui, revisamos as evidências clínicas que apoiam a perda de peso como um alvo fundamental, propomos um novo quadro terapêutico e exploramos desafios para a implementação generalizada dessa abordagem para pessoas com diabetes tipo 2.

Diabetes tipo 2 e obesidade são doenças interconectadas e heterogêneas

Obesidade e diabetes tipo 2 são condições heterogêneas. Nem todas as pessoas categorizadas como tendo obesidade (ou seja, índice de massa corporal ≥30 kg/m2) têm adiposidade excessiva. Além disso, mesmo entre pessoas que têm excesso de adiposidade, nem todas as pessoas terão complicações metabólicas, como diabetes tipo 2.

Por outro lado, algumas pessoas com apenas adiposidade mínima desenvolvem complicações metabólicas, levando ao conceito de que a patologia do tecido adiposo, em vez da quantidade, pode ser o principal impulsionador de complicações.

A patologia do tecido adiposo anormal é caracterizada por hipertrofia dos adipócitos, adiposidade visceral e deposição ectópica de gordura, com inflamação sistêmica e disfunção metabólica resultantes.

Esse processo não é diretamente proporcional à quantidade adiposa ou ao índice de massa corporal.

Por exemplo, as populações asiáticas tendem a desenvolver diabetes tipo 2 em uma idade mais jovem, menor índice de massa corporal e após relativamente pouco ganho de peso em comparação com as populações brancas, provavelmente impulsionadas pelo aumento da resistência à insulina devido ao aumento da adiposidade visceral e à resposta inadequada das células β.

Embora nem todas as pessoas com diabetes tipo 2 tenham obesidade, a maioria tem adiposidade anormal, que está fortemente ligada mecanicamente ao diabetes tipo 2.

A relação entre adiposidade, resistência à insulina e função das células β é modulada de forma variável em pessoas de diferentes etnias, aumentando ainda mais a heterogeneidade do diabetes tipo 2.

No entanto, é desafiador identificar um grande subgrupo de pessoas com diabetes tipo 2 que não se beneficiariam da perda de peso intencional e duradoura para reduzir a patologia do tecido adiposo e melhorar seu meio metabólico.

A perda de peso tem benefícios, independentemente da patologia do diabetes tipo 2 ser dominada pela resistência à insulina ou disfunção das células β.

A resistência à insulina compartilha muitas vias fisiopatológicas com a obesidade,e, portanto, as pessoas com resistência à insulina como principal impulsionadora do diabetes tipo 2 se beneficiarão mais da perda de peso, enquanto as pessoas nas quais o diabetes tipo 2 é impulsionado principalmente pela disfunção das células β provavelmente não terão remissão, mas, no entanto, a perda de peso minimizará as necessidades de insulina e pode reduzir a lipotoxicidade e glucotoxicidade das células β, levando a um melhor controle metabólico e glicêmico e minimizando a carga geral do tratamento.

Várias organizações mudaram de uma definição de obesidade baseada no peso para uma definição baseada em comorbidades para explicar esses vários fenótipos.

 A OMS define obesidade como “acumulação anormal ou excessiva de gordura que apresenta risco à saúde”, e a Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos redefiniu a obesidade como uma doença crônica baseada na adiposidade (também conhecida como ABCD) para enfatizar sua natureza crônica. 

Embora essas definições possam ficar aquém ao identificar apenas pessoas que já têm complicações que estão relacionadas à adiposidade, sua vantagem está em reconhecer as pessoas nas quais a adiposidade é um impulsionador da doença e que se beneficiariam de uma intervenção para perda de peso. 

Nosso quadro terapêutico proposto pretende aproveitar a perda de peso como uma intervenção modificadora da doença para pessoas com diabetes tipo 2 que são identificadas como tendo uma doença crônica baseada na adiposidade complicada pela hiperglicemia. 

Nós chamamos esse quadro de centrado no peso para reconhecer que a perda de peso é o meio mais comum e eficaz de reverter a patologia adiposa. 

Esta terminologia não deve ser mal interpretada como nossa defesa de uma meta de peso normal. 

O termo adiposocêntrico pode ressoar melhor com algumas pessoas, alinhar-se com a terminologia proposta pela Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos e refletir com mais precisão a fisiopatologia subjacente do que o termo centrado no peso, mas, por razões práticas, propomos terminologia que é prontamente acionável como ferramenta terapêutica e quantificável como uma meta terapêutica por qualquer paciente ou provedor de cuidados de saúde, independentemente dos recursos disponíveis. 

• Benefícios da perda de peso em todo o continuum da doença 

O contínuo da doença para diabetes tipo 2 se estende além do que é capturado pela glicemia. 

As anormalidades metabólicas subjacentes que levam à hiperglicemia geralmente estão presentes décadas antes do diagnóstico de diabetes tipo 2 e são caracterizadas por ganho de peso, adiposidade central e resistência à insulina. 

A doença progride para o pré-diabetes, à medida que a capacidade das células β de compensar o aumento da demanda imposta pela resistência à insulina diminui e, finalmente, ao diabetes tipo 2. 

À medida que a função das células β diminui e a hiperglicemia piora, a doença progride para o chamado diabetes tipo 2 em estágio final (figura 2). 

Embora os limiares usados para identificar esses estados clínicos não reflitam uma mudança na patologia subjacente, eles são usados para tomar decisões de tratamento e estabelecer expectativas para os resultados. 

Quando uma intervenção é iniciada no estágio pré-diabetes, os resultados potenciais são remissão do pré-diabetes ou prevenção da progressão para diabetes evidente, enquanto que se a mesma intervenção for iniciada após o diagnóstico de diabetes tipo 2, os resultados serão remissão ou melhora do diabetes.

 Essa distinção é relevante ao comparar a eficácia de diferentes intervenções entre os estudos, pois o estágio em que a intervenção é iniciada será o principal determinante do resultado.

 A terminologia para remissão do diabetes tipo 2 é controversa e não há uma definição padrão; portanto, existe uma variação considerável entre os estudos na forma como esse desfecho é definido.

 Um grupo de especialistas propôs definir remissão completa como normoglicemia sem medicação hipoglicemiante por pelo menos 1 ano, mas essa definição não é amplamente utilizada e coloca desafios de implementação, já que muitas terapias para reduzir o peso corporal também reduzem diretamente a glicose;  nesse contexto, a remissão glicêmica pode ser mais apropriada.

 No entanto, em todos os estágios da doença, os benefícios da perda de peso vão além da glicemia para incluir melhorias nas comorbidades metabólicas (figura 1) e prevenção ou mesmo reversão de complicações microvasculares associadas ao diabetes, como doença renal crônica.

 • Intervenções intensivas de estilo de vida para perda de peso em pessoas com diabetes tipo 2

 O valor da perda de peso no manejo de pacientes com diabetes tipo 2 é conhecido há muito tempo. 

Estudos de intervenções abrangentes no estilo de vida geraram dados impressionantes sobre controle glicêmico e até mesmo remissão do diabetes tipo 2. 

O ensaio clínico randomizado (ECR) DiRECT avaliou uma intervenção dietética intensiva em 306 adultos com índice de massa corporal de 27 a 45 kg/m2 e diabetes tipo 2 com duração inferior a 6 anos.

 Após 2 anos de acompanhamento, 11% (17 de 149) das pessoas em intervenção dietética perderam pelo menos 15 kg, em comparação com 2% (três de 149) 

Em uma análise post-hoc de 272 participantes para os quais estavam disponíveis dados de 24 meses, 70% (14 de 20) das pessoas que perderam pelo menos 15 kg tiveram remissão do diabetes (ou seja, definida como hemoglobina glicada [HbA1c] <6·5% [<48 mmol/mol] após pelo menos 2 meses sem medicamentos hipoglicemiantes).

Em contraste, 60% (15 de 25) das pessoas que perderam entre 10 kg e menos de 15 kg, 29% (21 de 73) das pessoas que perderam entre 5 kg e menos de 10 kg e 5% (oito de 154) de participantes que perderam menos de 5 kg (ou seja, a partir do peso inicial de aproximadamente 100 kg) em 2 anos tiveram remissão de diabetes

As pessoas do grupo de intervenção intensiva que não tiveram remissão do diabetes tipo 2 ainda tiveram uma maior redução da HbA1c e precisaram de menos agentes hipoglicemiantes do que o grupo controle.

 Embora este estudo seja limitado pela inclusão de apenas 20% (306 de 1510) de candidatos rastreados e pelo atrito de quase um terço (48 de 150) dos participantes da intervenção durante o acompanhamento, sua relevância está em estabelecer a forte correlação entre a magnitude da perda de peso e a probabilidade de remissão do diabetes tipo 2 e mostrar que a perda de 15% do peso corporal pode resultar em remissão na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 precoce. 

O RCT Look AHEAD atribuiu aleatoriamente 5.145 adultos com diabetes tipo 2 para modificação intensiva do estilo de vida visando 7% de perda de peso ou cuidados usuais. 

Após 4 anos de acompanhamento, os participantes do grupo de estilo de vida intensivo perderam uma média de 4,7% do peso corporal versus 0,8% no grupo controle, mas poucas (ou seja, 7% no grupo de intervenção vs 2% no grupo controle) tiveram uma HbA1c inferior a 6,5% (<48 mmol/mol), sugerindo que uma maior perda de peso é necessária para um efeito significativo no curso da doença do diabetes tipo 2. 

Curiosamente, embora ao final do estudo (ou seja, aproximadamente 10 anos de acompanhamento; perda média de peso de 6% no grupo de intervenção vs 3,5% no grupo controle) o desfecho primário de eventos cardiovasculares não tenha sido significativamente diferente entre os grupos, uma análise post-hoc mostrou que os 21% (1013 de 4899) dos participantes que perderam pelo menos 10% do seu peso corporal no primeiro ano tiveram um risco 21% menor de eventos cardiovasculares ao longo de 10 anos do que as pessoas com peso estável ou ganho de peso. 

Tais estudos apoiam os benefícios de perder mais de 10% do peso corporal no processo de doença do diabetes tipo 2, desfechos relacionados ao diabetes e complicações a longo prazo, incluindo eventos cardiovasculares. 

Eles também enfatizam que as perdas médias de peso a longo prazo com intervenções de estilo de vida muitas vezes ficam aquém do que clínicos e pacientes podem esperar, e poucos participantes, geralmente dois em cada dez participantes, respondem a intervenções de estilo de vida a longo prazo, mesmo com suporte intensivo. 

Como tal, oito em cada dez pessoas necessitarão de intervenções adicionais para perda significativa de peso e manutenção. Esses números não são surpreendentes, porque a obesidade não é simplesmente o resultado de um estilo de vida ruim. 

• Desafios de manter a perda de peso a longo prazo 

A fisiopatologia emergente da obesidade como uma doença crônica com desregulação do apetite ao nível das áreas subcorticais do cérebro ajuda a explicar os mecanismos contrarregulatórios que promovem o reganho de peso em resposta à redução calórica. 

A perda de peso induzida pela dieta causa uma infinidade de mudanças fisiológicas que parecem impedir a redução sustentada da ingestão de energia necessária para a perda de peso a longo prazo. 

O aumento resultante na unidade alimentar e a redução do gasto energético criam condições ideais para o reganho de peso, particularmente em um ambiente que promove a obesidade (por exemplo, pronto acesso a fast food de baixa qualidade e alta caloria e diminuição da atividade física). 

A maioria das intervenções de estilo de vida resulta em perda progressiva de peso ao longo de 6 meses, seguida de platô e reganho de peso ao longo de 1 a 3 anos, embora o monitoramento contínuo, aconselhamento de estilo de vida e medicamentos antiobesidade possam prolongar a manutenção da perda de peso. 

Medicamentos para reduzir o apetite neutralizam parcialmente o aumento da vontade de comer e a saciedade prejudicada associada à perda de peso induzida pela dieta, mas, como a maioria das técnicas de controle de doenças crônicas, só são eficazes durante o uso. 

A variabilidade interindividual na resposta é outro grande desafio, porque não há preditores confiáveis de perda de peso pré-tratamento ou seu efeito subsequente no diabetes tipo 2. 

No entanto, tem sido consistentemente observado que todos os tratamentos para obesidade levam a menos perda de peso em pessoas com diabetes tipo 2 do que em pessoas sem diabetes. 

As razões subjacentes não são claras, embora possíveis explicações incluam diminuição da glicosúria (e, portanto, perda de calorias) com melhor controle glicêmico, uso concomitante de medicamentos que promovam o ganho de peso (por exemplo, sulfonilureias, insulina e betabloqueadores) e um histórico genético que predispõe ao ganho de peso. 

Estratégias bem-sucedidas para facilitar a perda substancial de peso a longo prazo precisarão interromper os mecanismos biológicos que impulsionam a obesidade. 

• Cirurgia bariátrica 

A cirurgia bariátrica é um tratamento estabelecido e eficaz para a obesidade em pessoas com diabetes tipo 2. 

Diminui a glicose no sangue e permite a diminuição do uso de medicamentos hipoglicemiantes dentro de dias após a cirurgia, colocando efetivamente o diabetes tipo 2 em remissão em até 75% dos pacientes a curto e médio prazo (ou seja, até 5 anos) e em 37–51% dos pacientes a longo prazo (ou seja, até 20 anos). 

Vários ensaios randomizados (tabela 1) comparando a cirurgia bariátrica com os melhores cuidados médicos mostraram que a cirurgia bariátrica leva a taxas mais altas de remissão do diabetes tipo 2 e melhora o controle glicêmico a longo prazo. 

Além disso, a cirurgia bariátrica também leva a melhorias em outras comorbidades metabólicas relacionadas à obesidade, como pressão arterial anormal e concentrações de triglicérides, LDL e colesterol HDL. 

A perda média de peso variou de 22% a 37% após o bypass gástrico em Y-de-Roux e foi de 19% após a gastrectomia vertical, em comparação com 1-10% nos grupos de tratamento médico. 

Um acompanhamento de 12 anos de um estudo observacional prospectivo mostrou que o bypass gástrico em Y-de-Roux resultou em perda de peso total sustentada de 27% e uma menor incidência de diabetes tipo 2 (oito [3%] de 303) em comparação com um grupo de tratamento não cirúrgico (2% de perda de peso total; 89 [26%] de 348 tinham diabetes tipo 2. 

Entre as pessoas com diabetes tipo 2 no início do estudo, 51% (43 de 84) ainda estavam em remissão aos 12 anos. 

Estudos observacionais durante um longo período de tempo e ECRs também mostram benefícios a jusante da cirurgia bariátrica no diabetes tipo 2 muito além do controle glicêmico, incluindo a remissão da doença renal crônica em estágio inicial e a redução dos eventos microvasculares em 56% e os eventos macrovasculares em 32% ao longo de 20 anos de acompanhamento. 

Vários estudos de coorte correspondentes também observaram uma redução nos principais eventos cardiovasculares adversos em pacientes com diabetes tipo 2 após cirurgia bariátrica. 

No RCT com o acompanhamento mais longo até o momento, Mingrone e colegas compararam os resultados do bypass gástrico em Y de Roux e desvio biliopancreático com o tratamento médico em pessoas com diabetes tipo 2. 

Aos 10 anos, os grupos de intervenção cirúrgica em comparação com o grupo de intervenção médica sofreram perda de peso de dois dígitos, risco maior do que dez vezes menor de complicações microvasculares e melhora da qualidade de vida. 

A perda de peso é o preditor mais significativo para remissão do diabetes tipo 2, juntamente com idade, duração do diabetes e uso de insulina. 

No Swedish Obese Subjects Study, as taxas de remissão para diabetes tipo 2 após 2 anos em toda a coorte (ou seja, grupos cirúrgico e controle) foram de 97% (210 de 217) em pessoas com redução do índice de massa corporal de mais de 15 kg/m2, 78% (589 de 755) em pessoas com perda de 10-14 kg/m2, 60% (590 de 983) em pessoas com perda de 1 a 9 kg/m2, 20% (249 de 1247) em pessoas sem alteração de peso (ou seja, <1 kg/m2) e 11% (31 de 283) em pessoas que ganharam peso. 

Embora a perda de peso de qualquer forma preveja fortemente a melhora metabólica, a cirurgia bariátrica também exerce efeitos independentes da perda de peso e induzem alterações na liberação de hormônios para regular o apetite do trato gastrointestinal, o que afeta o comportamento alimentar através do eixo intestino-cérebro e também pode ter efeitos diretos de redução da glicose. 

A cirurgia bariátrica está incluída nos algoritmos de tratamento da Federação Internacional de Diabetes e da Associação Americana de Diabetes, mas não é isenta de riscos (figura 3). 

Além disso, não é viável que uma condição tão prevalente quanto o diabetes tipo 2 seja tratada rotineiramente com cirurgia invasiva. 

No entanto, um aprendizado fundamental da cirurgia bariátrica é que, se a obesidade for efetivamente tratada e a perda de peso de mais de 15% for alcançada a longo prazo, o controle metabólico poderá ser sustentado e as complicações metabólicas, incluindo complicações microvasculares e macrovasculares, poderão ser evitadas. 

Até agora, não havia ferramentas não invasivas para replicar tais efeitos, mas essa situação está evoluindo rapidamente. 

Farmacoterapia associada à perda de peso no diabetes tipo 2 

Cinco agentes (ou seja, orlistate, fentermina-topiramato, naltrexona-bupropiona, liraglutida 3,0 mg e semaglutida 2,4 mg) são aprovados por uma ou mais autoridades reguladoras em todo o mundo para controle de peso crônico. 

Além disso, a fentermina é aprovada para uso a curto prazo (ou seja, até 3 meses), mas seu perfil de risco-benefício para uso crônico não é favorável, embora, como na maioria dos medicamentos antiobesidade, algumas pessoas perdem peso substancial. 

A fentermina é amplamente prescrita, principalmente nos EUA, mas, apesar de seu uso generalizado, o ensaio controlado por placebo mais longo publicado sobre fentermina durou 36 semanas. 

Orlistat foi aprovado para tratamento da obesidade há mais de 20 anos. 

Seu modesto efeito redutor de peso resulta da redução da absorção de gordura ingerida em aproximadamente 30%. 

Na última década, vários agentes que atuam centralmente para reduzir a fome ou promover a saciedade se tornaram disponíveis, incluindo combinações de bupropiona mais naltrexona, fentermina mais topiramato, e o agonista GLP1R liraglutida.

 Não há comparações diretas publicadas dessas classes, mas ensaios clínicos indicam que, em média, esses agentes mais novos facilitam perdas de peso subtraídas de placebo de 3-7% em 12 meses em pessoas com diabetes tipo 2 (tabela 2).

 Uma revisão sistemática e metanálise de 2016, incluindo estudos em pessoas com e sem diabetes tipo 2, mostrou que, desses agentes, fentermina-topiramato estava associado às maiores chances de perder pelo menos 10% de peso corporal (54% dos participantes).

Observou-se uma correlação direta entre a eficácia para diminuir o peso e a probabilidade de eventos adversos.

A natureza dos efeitos adversos varia entre os agentes (figura 3), mas as taxas gerais de descontinuação foram menores nos grupos de intervenção do que no grupo placebo para todas as classes. 

2,4 mg de semaglutida por semana foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para controle crônico de peso em junho de 2021, com base nos resultados dos ensaios clínicos STEP. 

Em participantes com diabetes tipo 2 (n = 1210; STEP 2), 68 semanas de semaglutida subcutânea 2,4 mg semanais foi associada a perda de peso subtraída por placebo de 6,2%, redução de HbA1c de 1,6% (17,5 mmol / mol; vs 0,4% [4,1 mmol / mol] no grupo placebo), e atingindo HbA1c menor ou igual a 6,5% (≤48 mmol / mol) em 68% (257 de 381) dos participantes a partir de um nível de linha de base de 8,1% (65 mmol / mol). 

Notavelmente, a perda de peso média pareceu menor do que em pessoas sem diabetes tipo 2 (STEP 1, perda de peso subtraída por placebo 12,4% na semana 68), ainda mais de um quarto (100 [26%] de 388) dos participantes com  diabetes tipo 2 teve uma perda média de peso de pelo menos 15%, em comparação com 3% (12 de 376) no grupo de placebo. 

Além dessas farmacoterapias para obesidade, quatro das 12 classes de agentes redutores de glicose aprovadas para diabetes tipo 2 são reconhecidas por promover a perda de peso: inibidores de SGLT2, agonistas de GLP1R, biguanidas (metformina) e análogos de amilina (pramlintida). 

A perda de peso média observada com essas classes de drogas é modesta (ou seja, 1,4–1,9 kg, com reduções de HbA1c de 0,4–0,9%) em adultos com diabetes tipo 2 ao longo de 6–12 meses de  tratamento, embora haja uma considerável variabilidade interindividual na resposta. 

Existem poucas comparações diretas entre os agentes disponíveis; no entanto, a semaglutida em uma dose subcutânea de 1 mg por semana parece estar associada a maiores reduções de peso e HbA1c do que outros comparadores ativos relevantes (incluindo exenatida 2 mg, canagliflozina 300 mg e liraglutida 1,2 mg), com um placebo -perda de peso subtraída de aproximadamente 5% (ou seja, semelhante à maioria dos medicamentos que são aprovados para uma indicação de perda de peso, além de semaglutida 2,4 mg) e reduções médias em HbA1c de 1,4% (15 mmol / mol). 

Além disso, em um estudo de desfecho cardiovascular pré-comercialização em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular ou alto risco cardiovascular, a semaglutida 1,0 mg (em comparação com placebo) foi associada a uma redução de 26% no desfecho primário de eventos cardíacos adversos maiores. 

Uma revisão sistemática e meta-análise de rede de RCTs relatou que a semaglutida é o agente mais eficaz para reduzir o peso corporal (ou seja, 11,41% de redução média no peso corporal em todas as doses), seguido por fentermina-topiramato (ou seja, 7,97% médio  redução no peso corporal em todas as doses), ambos os agentes tendo risco geral semelhante de eventos adversos em comparação com os outros agentes redutores de peso. 

A perda de peso de aproximadamente 5%, alcançável com muitos dos agentes antiobesidade disponíveis e alguns agentes hipoglicemiantes, traz melhorias nas complicações relacionadas à adiposidade, e os agentes disponíveis estão todos associados à melhora do perfil de risco cardiometabólico. 

No entanto, com as farmacoterapias disponíveis, apenas uma minoria de pessoas tem e sustenta a perda de peso substancial necessária para alterar materialmente o curso do diabetes tipo 2, mesmo com intervenções intensivas simultâneas de estilo de vida, que são particularmente difíceis de manter fora de um ensaio clínico  configuração. 

• Pipeline de farmacoterapia para obesidade e papel potencial no diabetes tipo 2 

Vários agentes em desenvolvimento que reproduzem a ação de hormônios da saciedade derivados do intestino têm o potencial de mudar o cenário atual, tornando a perda de peso substancial e sustentada uma consideração realista como objetivo primário no tratamento de pessoas com diabetes tipo 2 (apêndice p 1).  

Eles são particularmente atraentes no diabetes tipo 2 por causa de seu efeito adicional de redução da glicose que é independente do peso. 

• Agonistas duplos e triplos 

Combinações de unimoléculas ou multimoléculas com ação agonista dupla e tripla, combinando GLP1 com GIP, glucagon ou ambos, visam explorar as ações biológicas complementares de peptídeos intestinais na ingestão de alimentos e imitar a liberação coordenada endógena de vários hormônios intestinais pós-prandialmente (ou seja, um efeito  que é aproveitado para benefício terapêutico por alguns procedimentos bariátricos). 

A tirzepatida, um novo análogo duplo de GLP1 e GIP, está sendo investigada em doses subcutâneas semanais de 5 mg, 10 mg e 15 mg para pacientes com diabetes tipo 2 no programa de ensaio clínico de fase 3 SURPASS.  

Todas as três doses de tirzepatida resultaram em maiores reduções no peso corporal (ou seja, a dose de 5 mg levou a 7,6 kg [8,2%] de perda, a dose de 10 mg levou a 9,3 kg [9,3%] de perda e 15  a dose de mg levou a 11,2 kg [11,9%] de perda) e HbA1c (ou seja, a dose de 5 mg levou a uma redução de 2,0%, a dose de 10 mg levou a uma redução de 2,2% e a dose de 15 mg levou a 2,3% de redução) do que a semaglutida 1,0 mg (ou seja, 5,7 kg [6,1%] de perda de peso corporal e 1,9% de redução de HbA1c) ao longo de 40 semanas como um complemento à metformina (apêndice p 1). 

A maioria dos participantes tinha HbA1c inferior a 6,5% (<48 mmol / mol; ou seja, 69-80% dos participantes no grupo da tirzepatida vs 64% nos grupos da semaglutida), indicando que as metas de tratamento anteriormente aspiracionais estão se tornando uma realidade, mesmo em pessoas com diabetes tipo 2 de longa data (HbA1c média basal 8,3% [67 mmol / mol]; duração do diabetes tipo 2 8,6 anos). 

Resultados igualmente impressionantes foram observados em todos os ensaios relatados até o momento.

 A combinação de GLP1R e agonistas do receptor de glucagon (GCGR) visa capitalizar o efeito do glucagon e do GLP1 na saciedade, enquanto contrabalança a mobilização da glicose hepática do glucagon com a estimulação da secreção de insulina do GLP1. 

Os resultados até agora têm sido decepcionantes. Um estudo de fase 2b de cotadutida, um peptídeo sintético com GLP1R duplo balanceado e atividade agonista GCGR, em pessoas com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2 que estavam em monoterapia com metformina mostrou reduções médias no peso corporal de 5,0% com a dose mais alta de cotadutida 300 mg (vs 3,3% com liraglutida 1,8 mg e 0,7% placebo), redução da HbA1c de 1,2% (vs 1,2% e 0,5%) e 39% dos participantes (vs 38% e 11%) atingindo HbA1c inferior a 6,5% (<48 mmol / mol) em 54 semanas. 

Outro agonista duplo GLP1R e GCGR (BI456906) foi iniciado em ensaios clínicos de fase 2 para o tratamento de pessoas com diabetes tipo 2, obesidade e esteato-hepatite não alcoólica. 

• Agonistas de amilina 

Em contraste com a pramlintida, que tem ação curta e requer múltiplas injeções diárias, a cagrilintida é um análogo de amilina subcutâneo semanal que está em desenvolvimento para o tratamento da obesidade.

Em um estudo de fase 2 de 26 semanas com 706 pacientes sem diabetes tipo 2 que foram aleatoriamente designados para cagrilintida 0,3–4,5 mg (cinco grupos recebendo doses diferentes; n = 100–102 por grupo), liraglutida 3,0 mg  (n = 99), ou placebo (n = 101), cagrilintida levou a reduções de peso progressivas e dependentes da dose que não haviam atingido o platô na semana 26 e maior perda de peso em todas as doses do que com placebo (apêndice p 1). 

Além disso,  a perda de peso foi maior com cagrilintida na dose de 4,5 mg do que com liraglutida 3,0 mg (ou seja, 10,8% vs 9,0%). 53,5% dos participantes perderam mais de 10% do peso corporal e 18,7% dos participantes perderam mais de 15% do peso corporal com cagrilintida 4,5 mg. 

Os distúrbios gastrointestinais foram os eventos adversos mais comuns. 

A cagrilintida também foi avaliada em um estudo de fase 1b para determinação da dose em combinação com semaglutida 2,4 mg.  

Cagrilintida 2,4 mg e semaglutida 2,4 mg levaram a 17,1% de perda de peso corporal em comparação com 9,8% de perda com semaglutida 2,4 mg mais placebo em 20 semanas, após apenas 4 semanas na dose máxima (apêndice p 1). 

Essa perda aumentada não foi acompanhada por piora da tolerabilidade, sugerindo que os dois mecanismos de ação complementares podem ser combinados em um produto de dose fixa para perda de peso aditiva potencial que pode atingir a faixa de perda de peso corporal de 20 a 25%. 

• Uma nova estrutura terapêutica: perda de peso sustentada como objetivo primário do tratamento em Diabetes tipo 2 

Com a promessa de novas opções, é hora de considerar a mudança do foco do tratamento para pacientes com diabetes tipo 2 da abordagem glicocêntrica reativa atual para lidar com a obesidade, o principal impulsionador da resistência à insulina e contribuinte para a falha das células β. 

A evidência de que a perda de peso sustentada de dois dígitos pode reverter os fundamentos fisiopatológicos do diabetes tipo 2 está em um nível de maturidade semelhante à evidência para a prevenção de eventos cardiovasculares quando ocorreu a mudança anterior nos objetivos do tratamento.

 Nós afirmamos que atingir e manter uma perda de peso substancial (idealmente> 15%) deve ser reposicionada como a principal meta inicial de tratamento para um subconjunto considerável de pessoas com diabetes tipo 2. 

Os benefícios clínicos da perda de peso são contínuos (apêndice p 2), mas uma perda de peso de pelo menos 15% tem uma probabilidade maior de interromper o curso da doença do diabetes tipo 2 do que uma perda menor.

 Este conceito é apoiado pelo estudo DiRECT, no qual a remissão ideal do diabetes tipo 2 foi alcançada em participantes com pelo menos 15% de perda de peso. 

Além disso, o benefício de mortalidade da cirurgia bariátrica é evidente com mais de 15% de perda de peso, independentemente da  técnica pela qual é alcançado. 

Estudos de novos fármacos, como semaglutida 2,4 mg e tirzepatida 15,0 mg, relataram que 15% do peso corporal pode ser facilmente perdido em mais de 25% dos pacientes com diabetes tipo 2,  e que tal perda de peso está associada à quase normalização do controle glicêmico na maioria dos participantes.

Acreditamos que haja benefícios na redução do tecido adiposo em pessoas com diabetes tipo 2, independentemente da quantidade inicial. 

Esse conceito é semelhante à justificativa para reduzir o colesterol LDL em pacientes com diabetes tipo 2, onde as vantagens são evidentes, independentemente da concentração inicial de LDL. 

Os benefícios de uma abordagem centrada no peso para o diabetes tipo 2 serão maiores em pessoas cujo diabetes tipo 2 é causado principalmente pela resistência à insulina; portanto, essa abordagem deve ser priorizada nesta subpopulação. 

No entanto, a perda de peso promove o controle glicêmico e melhora nos fatores de risco cardiovascular na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 e, portanto, deve continuar a ser uma parte fundamental da abordagem multifacetada para diabetes tipo 2 e gerenciamento de risco cardiovascular na maioria dos pacientes. 

As abordagens para induzir perda de peso substancial precisarão ser monitoradas para garantir que os benefícios superem os riscos (figura 3). 

Propomos que o objetivo primário do tratamento seja determinado pelo fenótipo predominante do diabetes tipo 2 (apêndice p 3, tabela 3).  

Reconhecemos que as ferramentas atuais não permitem fácil detecção da patologia do tecido adiposo na prática clínica, e que o índice de massa corporal é um preditor subótimo de quais pacientes se beneficiariam da perda de peso substancial. 

Esse desafio é semelhante ao enfrentado ao tentar diferenciar entre os diabetes tipo 1 e tipo 2. 

Embora a maioria dos pacientes tenha um fenótipo claro, em alguns pacientes a diferenciação não é direta ou mesmo possível. 

Até que ferramentas melhoradas se tornem disponíveis, recomendamos que, para o subconjunto de pacientes que parecem ter uma doença causada principalmente por defeito das células β, seja apropriado focar principalmente na redução da concentração de glicose no sangue.  

Em pessoas com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, o objetivo principal é reduzir o risco de novos eventos cardiovasculares adversos importantes e, como tal, em linha com as diretrizes de tratamento atuais que foram propostas pela American Diabetes Association, a European Association para o Estudo de Diabetes e sociedades de cardiologia - o uso de inibidores de SGLT2 ou agonistas de GLP1R com benefícios cardiovasculares conhecidos deve ser priorizado. 

Uma abordagem semelhante deve ser seguida em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida ou doença renal crônica, onde os inibidores de SGLT2 com benefícios comprovados devem ser priorizados. 

A maioria dos outros pacientes com diabetes tipo 2 terá uma ou mais características de resistência à insulina, consistente com  o fenótipo de diabetes associado à adiposidade (independentemente do índice de massa corporal) e provavelmente se beneficiam de uma abordagem de tratamento centrada no peso. 

As características salientes que identificam as pessoas nas quais a adiposopatia é o principal contribuinte mecanicista para o diabetes tipo 2 são a presença de adiposidade central, circunferência da cintura aumentada, acantose nigricans, múltiplas marcas na pele, hipertensão, hipertrigliceridemia, doença hepática gordurosa não alcoólica ou - se disponível  — evidências laboratoriais de hiperinsulinemia.

Nesta população, propomos uma meta de tratamento de perda de peso total de pelo menos 15%, com a intenção de não apenas melhorar a glicemia, mas sim como a forma mais eficaz de interromper a fisiopatologia central do diabetes tipo 2 e, assim, mudar seu curso em  a longo prazo e prevenir as complicações metabólicas associadas. 

Dessa forma, nessa subpopulação, as intervenções com maior potencial para facilitar a perda sustentada de peso devem ser priorizadas, seguidas de farmacoterapia que reduza ou previna complicações cardiovasculares do diabetes tipo 2 e agentes adicionais que facilitem o controle glicêmico. 

Se a farmacoterapia adicional for necessária para atingir as metas glicêmicas, os agentes de peso neutro (ou seja, os agentes que não promovem o ganho de peso) devem ser preferidos. 

Os jovens ou pessoas recém-diagnosticadas com diabetes tipo 2 são mais propensas a serem categorizadas neste subgrupo de pacientes nos quais a adiposopatia é uma característica mecanicista chave, mas os benefícios desta abordagem centrada no peso estendem-se independentemente da duração do diabetes e devem, portanto, ser  considerado mesmo em pessoas com diabetes tipo 2 de longa data. 

Reconhecemos que nenhum estudo randomizado mostra benefícios da perda de peso em comparação com o tratamento padrão em desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2. 

No entanto, as evidências que apóiam a redução nas complicações macrovasculares e microvasculares com a perda de peso estão se acumulando. 

Vários ECRs relataram esses desfechos em análises secundárias, assim como estudos observacionais prospectivos de alta qualidade, como o estudo EPIC-Potsdam, que observou que a perda de peso estava associada à redução de complicações microvasculares em pacientes com diabetes tipo 2, independentemente  do índice de massa corporal basal. 

Da mesma forma que a adição da redução do risco cardiovascular como uma meta central para pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular ou renal estabelecida não substituiu a necessidade de otimizar o controle glicêmico, é importante enfatizar que uma nova meta centrada no peso não excluiria o objetivo paralelo de controle glicêmico nem substituiria outras estratégias baseadas em evidências para diminuir o risco de complicações microvasculares e macrovasculares do diabetes tipo 2.

Embora na maioria dos casos o tratamento da obesidade para perda de peso de dois dígitos melhore a glicemia, outras estratégias de redução da glicose devem ser adicionadas para reduzir ao máximo o risco microvascular, seja sequencialmente se as metas glicêmicas não forem atingidas pela perda de peso ou simultaneamente se houver urgência clínica. 

Em todos os pacientes, mesmo aqueles que atingem as metas glicêmicas ou a remissão do diabetes, o risco de complicações microvasculares e macrovasculares deve continuar a ser tratado de forma abrangente, de acordo com as evidências existentes. 

Portanto, o controle da obesidade não é um concorrente, mas um acréscimo aos objetivos de tratamento existentes. 

No entanto, a mudança na ênfase para priorizar a perda de peso é importante como uma abordagem proativa para abordar um fator-chave do processo de doença do diabetes tipo 2 que terá benefícios muito além da redução da glicose apenas. 

• Considerações práticas para fazer da perda de peso sustentada uma meta primária de tratamento 

Há considerações importantes ao redefinir as metas de tratamento para pacientes com diabetes tipo 2 para focar na perda de peso sustentada.  

Em primeiro lugar, a iniciativa deve ser impulsionada pela atualização das diretrizes de tratamento para incluir não apenas as evidências emergentes para a remissão do diabetes tipo 2 após perda de peso de dois dígitos por intervenção no estilo de vida, farmacoterapia e cirurgia bariátrica, mas também o foco específico na perda de peso substancial e sustentada como alvo primário de tratamento para pacientes com diabetes tipo 2, substituindo o foco exclusivo no controle glicêmico que há muito se sustentava.

Em segundo lugar, os pagadores públicos e privados devem investir na saúde de seus constituintes para obter economias a longo prazo com a minimização de complicações metabólicas a jusante dispendiosas. 

Modelos econômicos de saúde que são usados ​​para calcular ganhos de utilidade durante avaliações econômicas de saúde ou avaliações de tecnologia de saúde devem ser ajustados para alocar valores para perda de peso de 10%, 15% e 20%, já que essas metas agora se tornam mais amplamente acessíveis pela primeira vez.

 Os amplos benefícios para a saúde a longo prazo de uma perda substancial de peso devem compensar o investimento inicial necessário em intervenções eficazes para a perda de peso.

Em terceiro lugar, reguladores e pagadores devem evitar promover uma dicotomia arbitrária entre vias de aprovação, reembolso de medicamentos e prestação de cuidados para pessoas com obesidade e pessoas com diabetes tipo 2.

Essas duas condições estão intimamente relacionadas e é importante reconhecer que a intervenção a montante da perda de peso é o tratamento mais eficaz para pacientes com diabetes tipo 2.

Como tal, os agentes anti-obesidade estabelecidos e emergentes têm um papel crucial no tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, particularmente pacientes com benefícios independentes do peso na glicemia.

Também é bem conhecido que doenças crônicas, como diabetes tipo 2, hipertensão e hiperlipidemia, provavelmente não serão tratadas com sucesso com um único medicamento.

As combinações de agentes com mecanismos de ação complementares são geralmente mais eficazes e têm menos efeitos adversos limitantes da dose do que as monoterapias máximas.

Este conceito também deve ser aplicado no controle da obesidade e já foi demonstrado com vários produtos combinados disponíveis e outros em desenvolvimento.

Em quarto lugar, o acesso equitativo deve ser garantido a intervenções eficazes, para que as disparidades no atendimento à saúde não sejam exacerbadas.

O diabetes tipo 2, a obesidade e suas complicações debilitantes afetam as pessoas em todas as circunstâncias socioeconômicas e regiões.

Embora existam variações étnicas e raciais na relação entre a adiposidade e suas consequências metabólicas, todos os subgrupos com diabetes tipo 2 e obesidade provavelmente se beneficiam de tratamentos eficazes. 

Portanto, garantir o acesso a essas opções não se limita a pessoas em ambientes de alta renda é de suma importância.

Fnalmente, o gerenciamento da prática deve se concentrar novamente para incorporar efetivamente o controle do peso para tratar pacientes com diabetes tipo 2.

Os profissionais de saúde, especialmente aqueles que administram o diabetes rotineiramente, devem ser treinados e ter experiência em todos os aspectos do controle da obesidade.

A equipe de apoio deve ser treinada para apoiar os pacientes em suas jornadas para perder peso, e os consultórios devem considerar a necessidade de uma equipe especializada para fornecer o componente educacional das novas estratégias de tratamento propostas. 

Uma vez que o conhecimento científico sobre obesidade e regulação do peso corporal é novo, tendo avançado rapidamente desde a descoberta da leptina em 1994, muitos profissionais de saúde podem não estar familiarizados com a ciência da obesidade ou mesmo com a abordagem da obesidade como uma doença crônica.

Pessoas com diabetes tipo 2 e obesidade estão acostumadas com a percepção amplamente difundida de que essas doenças são auto-induzidas e poderiam ser curadas simplesmente comendo menos e fazendo mais atividade física. 

Portanto, eles podem relutar em pedir ajuda a profissionais de saúde devido a conceitos errados de que a responsabilidade pela perda de peso é inteiramente deles ou de que serão culpados por terem dificuldades. 

Além disso, até 2021, perder e manter a perda de 15% ou mais do peso corporal não era considerado realista sem cirurgia bariátrica; portanto, muitos profissionais de saúde e pacientes ainda podem considerar o tratamento da obesidade do ponto de vista do niilismo terapêutico, que precisará ser atualizado à medida que as opções de tratamento evoluem para tornar a perda de peso substancial uma meta alcançável.

Reconhecemos que muitas pessoas com diabetes tipo 2 podem não querer usar intervenções dietéticas, medicamentos ou cirurgia para o tratamento da obesidade.

Além disso, mesmo se essas intervenções fossem muito procuradas, algumas, como cirurgia ou mesmo medicamentos injetáveis ​​para toda a vida, seriam difíceis de dimensionar para atingir todos que poderiam se beneficiar potencialmente.

Uma das principais contribuições da cirurgia bariátrica é mostrar que estratégias que resultam em perda de peso substancial e durável podem interromper o curso da doença do diabetes tipo 2, aumentando o impulso para desenvolver intervenções não invasivas mais eficazes.

À medida que esses tratamentos se tornam disponíveis, os pacientes terão mais opções. Essas alternativas serão apresentadas a eles apenas se a comunidade clínica abraçar a ideia baseada em evidências de perda de peso substancial como um tratamento eficaz para pacientes com diabetes tipo 2.

• Conclusões

O momento certo é considerar a adição de perda de peso substancial (ou seja, dois dígitos) como o principal alvo para o tratamento de muitos pacientes com diabetes tipo 2.

Essa abordagem abordaria a fisiopatologia do processo da doença para diabetes tipo 2;  reconhecer a patologia do tecido adiposo como um impulsionador fundamental da continuidade da obesidade, diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares; e colher benefícios metabólicos muito além da glicemia.

Essa mudança nos objetivos do tratamento reconheceria a obesidade como uma doença com complicações reversíveis e exigiria uma mudança no atendimento clínico.


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