sábado, 18 de abril de 2015

Posicionamento da SBEM sobre Melatonina


Recentemente a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) foi questionada sobre a atual situação do uso da melatonina no Brasil.  Segundo contatos mantidos com representantes da entidade, foi informado que a melatonina não está registrada no Brasil, mas que pode ser registrada se alguma indústria farmacêutica manifestar interesse.

No mesmo informe, mais adiante, a ANVISA informa que é possível importar o produto e receber no Brasil, desde que tenha sido receitada por um médico e seja para uso exclusivo desse paciente.


POSICIONAMENTO DA Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) SOBRE A MELATONINA

A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é um hormônio indolaminérgico (PM= 232,3), sintetizada a partir do triptofano e derivada da serotonina após duas transformações enzimáticas que a acetilam e substituem o grupamento hidroxila pelo metóxi.

A melatonina é produzida pela glândula pineal na vigência de estimulação noradrenérgica simpática, através de inervação pós-ganglionar originada no gânglio cervical superior. Diferentemente dos hormônios dependentes do eixo hipotálamo-hipofisário, a produção de melatonina não está sujeita a mecanismos de retroalimentação sendo que, portanto, a sua concentração plasmática não regula sua própria produção.

Por outro lado, uma característica funcional essencial desse sistema é ser estritamente controlado pelo sistema de temporização circadiano de tal forma que a produção diária de melatonina obedece precisamente uma produção rítmica circadiana sincronizada ao ciclo de iluminação ambiental característico do dia e da noite.

Além disso, essa produção rítmica diária é tal que, em qualquer espécie considerada, o pico de produção se dá durante a noite. Essa característica de produção atribui à melatonina um papel extremamente importante que é o de ser essencial no processo de sincronização circadiana do organismo, em particular, do sono e vigília e do metabolismo energético.

Outra característica importante do sistema funcional neural que regula a síntese de melatonina é que luz presente no meio ambiente à noite pode bloquear, completamente, até, (dependendo de sua intensidade e comprimento de onda, principalmente a luz azul de 480 nm), a síntese de melatonina pineal.

A melatonina, além de ações diretas, independentes de receptores, como sobre os radicais livres de oxigênio e nitrogênio, age, também, através de seus receptores específicos. Há três tipos de receptores de membrana, adequadamente clonados e molecularmente caracterizados. Os receptores de alta afinidade, MT1 também chamado de (MTNR1A ou Mel1A) e MT2 (MTNR1B ou Mel 1B), pertencem à superfamília dos receptores ligados à proteína G.

Em particular, ligam-se às proteínas Gi ou G0, podendo promover uma redução na produção do AMPc. No caso do MT1, além de ligar-se à Gi, o receptor tem afinidade pelas proteínas Gq ou G11 o que lhe confere a característica de, ativando a fosfolipase C, aumentar a produção de diacilglicerol e IP3, podendo, por consequência, aumentar a concentração intracelular de cálcio e atividade da PKC.

Os mecanismos mobilizados pela Gi, quando da ativação do receptor MT2, podem também resultar numa redução do GMPc. Esses receptores de alta afinidade estão distribuídos por todo o organismo desde o sistema nervoso central, onde está presente em muitas estruturas, até a periferia do organismo, sendo encontrados em muitos órgãos e  tecidos. O terceiro tipo de receptor de membrana para melatonina existente em mamíferos é o MT3, um receptor cuja estrutura molecular é muito parecida com uma enzima, a quinona redutase, e cujas ações não estão completamente esclarecidas. O receptor nuclear com afinidade para a melatonina é um receptor órfão da família dos receptores de ácido retinóico do tipo RZR/ROR.

Alguns dos efeitos atribuídos a essa interação são a regulação da expressão da enzima lipo-oxigenase, da expressão das enzimas antioxidantes, da síntese de interleucina 2 e seu receptor, além da regulação da síntese do receptor de estrógeno do tipo E2α.

A melatonina tem seu uso estabelecido na clínica médica no tratamento de alguns distúrbios do sono como insônia por fase retardada, ciclo vigília-sono com períodos diferentes de 24h, latência prolongada para o sono, fragmentação do sono, distúrbios comportamentais do sono REM, correções do sono do idoso, dessincronização entre o ciclo vigília-sono e o dia e a noite, como observado com frequência em alguns tipos de cegueira (pré-quiasmáticas).

Além disso, e por ser um importante agente regulador do ciclo vigília-sono (mas não só, também como um agente antioxidante, antiamiloidogênico, neurotrófico e neuroplástico) é usado como um coadjuvante terapêutico em doenças neurológicas e degenerativas (como doenças do espectro do autismo, síndrome de déficit de atenção e hiperatividade, Smith- Magenis, etc) que resultam em distúrbios do sono e dos ritmos biológicos circadianos.

Particularmente, em relação a esses últimos, a melatonina é vista como um poderoso cronobiótico, isto é, um agente capaz de sincronizar circadianamente muitas funções do organismo. Por isso tem, também, sido usada na correção dos distúrbios causados pelo "jet-lag".

Dado o enorme avanço nas pesquisas sobre o papel fisiológico da melatonina, seu uso e de seus análogos farmacológicos como agentes terapêuticos na clínica médica tem se expandido
enormemente, ainda que, em muitos casos, esteja em fase de experimentação clínica.

Assim, a melatonina ou seus análogos têm sido usados no tratamento de certos tipos de enxaqueca, em distúrbios depressivos, anestesia, como um coadjuvante no tratamento antitumoral e/ou antimetastático, como um poderoso agente limitador das lesões pós-isquêmicas (associadamente à hipotermia no caso da hipóxia e isquemia perinatais, na displasia broncopulmonar do prematuro, AVC), em doenças metabólicas, síndrome do ovário policístico, etc.

Em relação a esse último uso, acumulou-se, nos últimos 20 anos, sólidas evidências experimentais e algumas clínicas, sobre o importante papel da melatonina na regulação do metabolismo energético. Assim, animais ou indivíduos que apresentam ausência ou redução da produção de melatonina, desenvolvem resistência insulínica, intolerância à glicose, distúrbios na secreção de insulina, dislipidemia, distúrbios do balanço energético e obesidade.

Além disso, a habitual distribuição diária do metabolismo associada ao ciclo vigília-sono e ao ciclo de ingestão alimentar-jejum desaparece completamente. Ou seja, o ciclo metabólico diário caracterizado por uma fase que associa temporalmente o aumento da sensibilidade insulínica e aumento na sua secreção estimulada por glicose ao grande surto diário de alimentação, e por outra fase que associa a resistência insulínica, principalmente hepática, e a subsequente neoglicogênese ao período de sono ou repouso, desaparece completamente, caracterizando um quadro onde há uma perturbação da ritmicidade circadiana, chamado de cronorruptura.

Dessa forma, a ausência ou redução na produção de melatonina provoca distúrbios metabólicos e distúrbios rítmicos circadianos que acabam intensificando uns aos outros, e culminando em uma das consequências imediatas desse círculo vicioso que é a ocorrência da obesidade.

Além dessa maneira que a melatonina tem de regular o peso corpóreo, há outra mais direta, que se dá através do seu papel na regulação do balanço energético. Assim, toda a energia ingerida através da alimentação é utilizada ou armazenada nos estoques energéticos para uso futuro.

Há evidências experimentais sólidas mostrando que a melatonina age regulando cada uma das etapas do balanço energético: a ingestão alimentar, o fluxo de energia para e dos estoques, e o dispêndio energético.

A melatonina é um hormônio que, principalmente por ação central, regula a ingestão alimentar reduzindo-a, ainda que ligeiramente; regula a produção e secreção de insulina, glucagon e cortisol, organizando, assim, o fluxo das reservas energéticas para e dos estoques; e, mais importantemente, aumenta o dispêndio energético, aumentando a massa e a atividade do tecido adiposo marrom e aumentando o escurecimento (browning) do tecido adiposo branco.

Pode, portanto, ser visto como mais um fator hormonal antiobesogênico. Deve-se lembrar, ainda, que há, comercialmente disponíveis, vários medicamentos que sendo análogos da melatonina, agem em seus receptores com efeitos diferenciais. Assim, são exemplos, o Ramelteon (Rozerem®), a Agomelatonina (Valdoxan®, Melitor®, Thymanax®), o Talsimeteon® e a Piromelatina®. Além deles, há o Circadin® (Neurim) que é a própria melatonina.

 Dr. Alexandre Hohl
Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia​

Dr. Márcio Mancini
Médico Endocrinologista

Dr. Bruno Halpern
Médico Endocrinologista


Fonte: http://www.endocrino.org.br/posicionamento-sobre-uso-da-melatonina/

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